他唑巴坦酸是日本大鵬制藥公司開發(fā)的新型青霉烷砜類β-內(nèi)酰胺酶抑制劑。1992年他唑巴坦鈉/哌拉西林鈉的復(fù)合制劑(1∶8)首次在法國上市，用于治療多種細(xì)菌感染。他唑巴坦酸具有穩(wěn)定性好、毒性低、抑酶活性強(qiáng)等特點(diǎn)，是目前臨床評價(jià)最有前途的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑。由于其優(yōu)異性能，國內(nèi)外已有多家科研單位和生產(chǎn)廠家對其合成進(jìn)行了廣泛的研究，并取得了一定的成果。

目前他唑巴坦的合成步驟長，合成技術(shù)復(fù)雜，副產(chǎn)物較多，收率低，生產(chǎn)成本高，環(huán)境污染嚴(yán)重，目前國內(nèi)對他唑巴坦的研究尚未取得令人滿意的結(jié)果，因此，研究出切實(shí)可行的適合于工業(yè)化大生產(chǎn)的工藝路線具有重要意義。

改進(jìn)方法

專利 CN107033161A 提供了一種他唑巴坦酸的合成方法，包括如下步驟：（a）以6?APA為起始原料，十六烷基三甲基硫酸氫銨為催化劑，在Oxone的氧化作用下得到化合物A；化合物A發(fā)生去氨基反應(yīng)得到化合物B；化合物B發(fā)生酯化反應(yīng)得到化合物C；（b）化合物C和2?巰基苯并噻唑經(jīng)減壓回流得到化合物D；化合物D和溴化銅在超聲波震蕩下得到化合物E；化合物E和1H?1,2,3?三氮唑反應(yīng)得到化合物F；（c）化合物F在雙氧水和乙酸酐作用下得到化合物G；化合物G與苯甲醚反應(yīng)得到他唑巴坦酸。

特點(diǎn)

此方法在步驟(a)中直接將原料6-APA中的氨基重氮化，再利用次磷酸脫去重氮基，且采用丙酮/水作為制備化合物A的溶劑，有效避免了烷氧基取代副產(chǎn)物的生成；在步驟(b)中，利用減壓回流和超聲波震蕩，降低了反應(yīng)溫度，縮短了反應(yīng)時(shí)間，減少了熱力學(xué)控制的六元環(huán)副產(chǎn)物的生成，提高了中間體F的收率和質(zhì)量；在步驟(c)中，采用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為50％的雙氧水和乙酸酐作為氧化劑，取代常規(guī)的高錳酸鉀，減少了固廢，避免了紫紅色高錳酸鉀對化合物G顏色所產(chǎn)生的不利影響及重金屬錳的殘留問題，提高了化合物G的質(zhì)量，從而有效提高他唑巴坦酸的收率和質(zhì)量。

參考文獻(xiàn)

[1] 一種他唑巴坦酸的合成方法. CN107033161A