背景及概述
β-內(nèi)酰胺酶抑制劑作為當(dāng)前抗生素領(lǐng)域發(fā)展的新趨勢(shì)而特別引人注目。他唑巴坦酸是繼克拉維酸、舒巴坦之后,抑酶作用優(yōu)于克拉維酸、舒巴坦鈉的又一β-內(nèi)酰胺酶抑制劑,既能增強(qiáng)抗生素的抗菌活性,又可以擴(kuò)大抗菌譜,減少不良反應(yīng),在臨床具有廣泛的應(yīng)用前景。
他唑巴坦(Tazobctam,Ⅰ)是日本大鵬制藥公司開(kāi)發(fā)的新型青霉烷砜類(lèi)β-內(nèi)酰胺酶抑制劑?；瘜W(xué)名為:[2S-(2α,3α,5α)-3-甲基-7-氧-3-(1H-1,2,3-三唑)-1-甲基]-4-硫代-1-氮雜雙環(huán)-[3,2,0]-庚烷-2-羧酸-4,4-二氧化物。以6-氨基青霉烷酸為原料,以新的酯化、氧化反應(yīng)制得關(guān)鍵中間體M4,M4與2-羥基苯并噻唑縮合后,經(jīng)氯代、成環(huán)、氧化、水解等反應(yīng)得他唑巴坦酸。1992年以他唑巴坦鈉/哌啦西林鈉(1∶8)首次在法國(guó)上市,用于治療多種細(xì)菌感染。具有穩(wěn)定性高、毒性低、抑酶活性強(qiáng)的特點(diǎn)。為指導(dǎo)臨床合理用藥,延緩細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生,控制耐藥菌株的播散和流行,筆者等對(duì)他唑巴坦酸的特點(diǎn)及應(yīng)用前景等進(jìn)行綜述[1]。
圖1 他唑巴坦酸的性狀圖
藥理作用
他唑巴坦酸是舒巴坦的衍生物,為不可逆競(jìng)爭(zhēng)性β-內(nèi)酰胺酶抑制劑,與克拉維酸、舒巴坦相似,本身對(duì)常見(jiàn)致病菌無(wú)抗菌活性,與頭孢菌素等聯(lián)合應(yīng)用可明顯抑制β-內(nèi)酰胺酶活性保護(hù)抗生素,有增效作用,藥用形式是他唑巴坦鈉。他唑巴坦性質(zhì)比克拉維酸穩(wěn)定,且不會(huì)產(chǎn)生誘導(dǎo)酶,比舒巴坦抑酶譜廣,對(duì)Ⅰ-Ⅴ型β-內(nèi)酰胺酶均有一定的抑制作用,尤其是對(duì)難控制的染色體介導(dǎo)的Ⅰ型β-內(nèi)酰胺酶也有效。采用系統(tǒng)進(jìn)化樹(shù)的分析方法對(duì)各種ESBLs一級(jí)結(jié)構(gòu)中氨基酸殘基序列進(jìn)行排序比較后,ESBLs可進(jìn)一步分為5個(gè)亞群,他唑巴坦鈉對(duì)第三、第四亞群ESBLs顯出了明顯的抑制作用。
臨床應(yīng)用
他唑巴坦鈉具有毒性低、抑酶活性強(qiáng)、穩(wěn)定性好等優(yōu)點(diǎn),是目前最有前途的一種β-內(nèi)酰胺酶抑制劑,可用于耐β-內(nèi)酰胺環(huán)類(lèi)抗生素產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶致病菌引起的中、重度感染,非復(fù)雜性及復(fù)雜性皮膚及軟組織感染(蜂窩織炎、皮膚膿腫、缺血性或糖尿病性足部感染),產(chǎn)后子宮內(nèi)膜炎等。近期研究表明,他唑巴坦鈉與頭孢噻呋鈉以1∶8聯(lián)合對(duì)獸醫(yī)臨床的產(chǎn)ESBLs致病性大腸桿菌的最小抑菌濃度值較單藥頭孢噻呋鈉能降低16倍,發(fā)揮出明顯的抑酶增效作用。他唑巴坦及其鈉鹽禁用于對(duì)青霉素類(lèi)、頭孢類(lèi)抗生素藥物或β-內(nèi)酰胺酶抑制劑過(guò)敏的動(dòng)物。
他唑巴坦復(fù)方制劑的研究進(jìn)展
他唑巴坦酸難溶于水,既可采用溶媒結(jié)晶法,也可采用凍干法制成他唑巴坦鈉無(wú)菌凍干粉,他唑巴坦鈉是他唑巴坦的藥用形式,其水合物的制備克服了他唑巴坦鈉吸濕性強(qiáng)的弱點(diǎn)。同樣,他唑巴坦半水合物是他唑巴坦(酸)的穩(wěn)定晶型,保留了他唑巴坦鈉的抑酶活性,且不具有吸濕性,穩(wěn)定性優(yōu)于他唑巴坦鈉,毒性極低。小鼠靜脈注射的急性毒性實(shí)驗(yàn)結(jié)果為L(zhǎng)D50> 5 000mg/kg。他唑巴坦鈉與哌拉西林鈉的復(fù)方制劑已于20世紀(jì)90年代在多個(gè)國(guó)家上市,阿莫西林與他唑巴坦酸、克拉維酸和舒巴坦配伍使用的體外抗菌活性試驗(yàn)表明,阿莫西林/他唑巴坦的抗菌活性最強(qiáng),且兩種藥物的配比為2∶1。
近年來(lái),由于耐藥菌株的增多和超廣譜β-內(nèi)酰胺酶(ExtendedSpectrum β-lactamases,ESBLs)的出現(xiàn),目前三代頭孢與他唑巴坦(鈉)的復(fù)方研究較為活躍。頭孢哌酮鈉/他唑巴坦鈉(4∶1)產(chǎn)品已經(jīng)上市,頭孢哌酮鈉/他唑巴坦鈉(8∶1),國(guó)內(nèi)已申報(bào)臨床。隨著抗生素臨床耐藥菌種類(lèi)的不斷增多,他唑巴坦的開(kāi)發(fā)與應(yīng)用必將為克服細(xì)菌耐藥性發(fā)揮重要作用。
參考文獻(xiàn)
[1]朱延軍,胡 軍,魯映青,等.一種新型β-內(nèi)酰胺酶抑制劑他唑巴坦[J].國(guó)外醫(yī)藥·合成藥生化藥制劑分冊(cè),1999,20(5):297.