背景及概述[1]
羥鈷胺鹽包括羥鈷胺醋酸鹽、羥鈷胺鹽酸鹽、羥鈷胺硫酸鹽，它們是維生素B12系列產品，被收錄在歐洲藥典中，因其在體內存留時間長，故被稱為長效B12，它是以鈷離子為中心的八面體結構，羥鈷胺醋酸鹽。羥鈷胺鹽為暗紅色結晶或結晶性粉末，吸濕性強，屬于維生素類藥物，用于治療和預防維生素B12 缺乏癥，治療周圍神經病變及巨幼紅細胞貧血，大劑量注射可用于治療急性氰化鈉中毒，煙草毒弱視和Leber氏視神經萎縮。
制備[1]
目前，羥鈷胺鹽的生產方法主要有如下幾種。
(1)以氰鈷胺為前體加入化學試劑進行化學反應，之后提取方法為溶媒法，即：用苯酚-氯仿及丙酮、四氯化碳抽提后，將溶液用羥鈷胺鹽相應的酸調PH使之轉化為相應的羥鈷胺鹽，后經靜態(tài)結晶、抽濾干燥后得到羥鈷胺鹽。溶媒法制備羥鈷胺鹽的工藝，由于其采用大量有機溶媒，工藝操作復雜，環(huán)境污染重，職業(yè)危害大，已不被采用。
(2)采用的前體為氰鈷胺，反應中加入例如偏亞硫酸鹽、氨基 磺酸、亞硝酸鈉、冰醋酸等化學試劑，控制一定溫度反應6～9h后得 到羥鈷胺的反應液，然后經大孔樹脂柱吸附、解析后，將溶液用羥鈷胺鹽相應的酸調PH使之轉化為相應的羥鈷胺鹽，后經靜態(tài)結晶、抽 濾干燥后得到羥鈷胺鹽。該工藝的缺點在于：由于氰鈷胺為前體， 其性質穩(wěn)定，反應中需加入4種以上的化學物質促使反應完成，同時 在反應中須嚴格控制溫度、PH，因此，反應不易控制，且產物較復雜。
同時由于化學試劑的過量加入，其殘留物或同系物的產生給后序提取增加了難度，同時更為嚴重的是反應時由氰鈷胺脫離下的氰根需在反應或后續(xù)提取中完全去除，職業(yè)防護要求嚴格；另外，在提取工藝中缺乏展層工藝，大孔樹脂的作用僅是用于濃縮產品，因此，產品純度較低。
同時，該工藝的缺點還在于由于反應中加入冰醋酸保證反應的 PH，因此在反應時已生成部分羥鈷胺醋酸鹽，而在制備羥鈷胺鹽酸鹽、羥鈷胺硫酸鹽等其它鹽的形式時，需在結晶原液中加入相應的酸進行二次轉化，不但工藝長，而且由于轉化不徹底，羥鈷胺醋酸鹽又成為雜質，且后續(xù)除雜僅有結晶一步工藝，因此，產品雜質高，目前，歐洲藥典規(guī)定的指標為：含量≥96～102％，有關物質≤5％。另外，由于結晶采用靜態(tài)結晶，結晶時間長，在24h以上。上述工藝的操作難度大，生產周期長，收率較低，產品雜質較高，產廢量較大，環(huán)保投入 較高。
CN201110207725.4提供一種制備羥鈷胺鹽的方法，操作簡單，穩(wěn)定性高，對環(huán)境友好，能夠極大的提高產品的收率和純度，同時降低生產成本。本發(fā)明采用甲鈷胺為反應的前體，在反應液中加入醋酸，采用光反應工藝， 在樹脂操作中加入展層工藝，結晶采用動、靜態(tài)相結合的方法，與原工藝相比改變了反應前體、反應類型、轉化為鹽的反應點、結晶方式，極大的提高了產品的收率和純度，同時降低了生產成本；其具體有益效果列舉如下
①由于采用了以甲鈷胺為前體的光解反應工藝，反應中不加入其 它化學試劑，反應液成分簡單，反應液中目標產物的含量≥98％，降 低了分離提純的難度；
②由于采用了對光不穩(wěn)定的甲鈷胺替代穩(wěn)定的氰鈷胺作為前體 的化學反應，反應轉化率高，產品收率高，產品收率≥98％；
③由于在反應開始時即加入對應的酸生成相應的羥鈷胺鹽，將原工藝的二次反應在光解反應一步完成；
④在提取工藝中增加展層操作，實現(xiàn)了羥鈷胺鹽與同系物的分離，產品純度高，產品的有關物質≤3％；
⑤由于采用了動、靜態(tài)結晶相結合的結晶方式，結晶時間由原有的24h縮短至4～6h，縮短了生產周期；
⑥由于采用了甲鈷胺為前體的光解反應工藝，替代了以氰鈷胺為前體同時加入多種化學試劑的合成工藝，不僅反應產物成分簡單，便于提取，而且產廢量小，大大降低了三廢的排放，降低了環(huán)保的治理 費用，降低了生產成本，實現(xiàn)了清潔生產。
舉例：羥鈷胺醋酸鹽的制備
將2.4Kg甲鈷胺配制成2000μg/ml的甲鈷胺溶液，用20％的醋酸 調節(jié)PH為3.18，開啟空氣攪拌，在17000LX下光照至反應液中羥鈷胺醋酸鹽的含量為98.3％，將反應液吸附于苯乙烯大孔吸附樹脂柱上，吸附速度為100L/h，水洗后用450L丙酮水溶液(其中丙酮∶水 ＝5∶95)展層，展層速度為100L/h，當出口顏色由淺紅色變至無色 時，將350L 40％的丙酮水溶液以100～250L/h的速度通過樹脂柱進 行解析，收集紅色的結晶原液，開啟攪拌，向結晶原液中加入600L 密度為0.810g/ml的丙酮溶液，攪拌1h，靜置4h，抽濾后得到羥鈷胺 醋酸鹽2.39Kg，產品收率為99.6％，含量為98.22％，有關物質為 1.20％。
主要參考資料
[1] CN201110207725.4 一種制備羥鈷胺鹽的方法