背景技術(shù)

SBE-β-CD，化學(xué)名為磺丁基醚-β-環(huán)糊精，是一種新型藥物制劑輔料，屬于陰離子型高水溶性環(huán)糊精的一種磺酸基衍生物。它能很好地與藥物分子包合形成非共價復(fù)合物，提高了藥物的穩(wěn)定性、水溶性、安全性并且有效的提高了藥物分子的生物活性它的腎毒性小，能緩和藥物溶血性，控制藥物釋放速率。目前它已經(jīng)商業(yè)化，應(yīng)用于注射藥、口服藥、鼻部用藥、眼部用藥等，對于含氮類藥物具有特殊的親和力和包合性。

現(xiàn)有的磺丁基醚-β-環(huán)糊精鈉鹽的合成方法主要利用β-環(huán)糊精葡萄糖單元的2，3，6位碳上的羥基與磺丁內(nèi)酯在堿性水溶液中發(fā)生取代反應(yīng)或者β-環(huán)糊精在有機(jī)溶劑中用鈉奪取羥基質(zhì)子后和磺丁內(nèi)酯發(fā)生取代反應(yīng)得到的。

中國專利文件CN104704007A(申請?zhí)枺?01380022316.4)使用β-環(huán)糊精和1，4-丁烷磺內(nèi)酯在氫氧化鈉水溶液中反應(yīng)，經(jīng)過去離子化，超濾，以及冷凍干燥，得到取代度為7.0～7.1的磺丁基醚-β-環(huán)糊精鈉鹽純品。后來，改進(jìn)后，合成分離得到一系列不同取代度的磺丁基醚-β-環(huán)糊精鈉鹽。在對磺丁基醚-β-環(huán)糊精鈉鹽放大合成后，經(jīng)過透析，超濾，以及活性炭脫色，精密過濾后，產(chǎn)品水溶液冷凍干燥得到取代度為6.5的磺丁基醚-β-環(huán)糊精鈉鹽。還有就是使用相同試劑，對磺丁基醚-β-環(huán)糊精鈉鹽進(jìn)行了工業(yè)化生產(chǎn)，經(jīng)過透析，活性炭脫色，精密過濾后，產(chǎn)品水溶液通過噴霧干燥得到了取代度為6.6的磺丁基醚-β-環(huán)糊精鈉鹽。

中國專利文件CN1858071A(申請?zhí)枺?00610054331.9)使用β-環(huán)糊精在1，4-二氧六環(huán)中用鈉奪取羥基質(zhì)子后和1，4-丁烷磺內(nèi)酯發(fā)生取代反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，過濾得到產(chǎn)品，經(jīng)過進(jìn)一步使用甲醇洗滌后，再將粗品溶于水，使用葡萄糖凝膠柱除鹽純化，濃縮溶液，冷凍干燥得到磺丁基醚-β-環(huán)糊精鈉鹽產(chǎn)品。該方法的缺點(diǎn)是使用危險性較高的金屬鈉為試劑，純化使用昂貴的葡萄糖凝膠柱，所得磺丁基醚-β-環(huán)糊精鈉鹽產(chǎn)品的收率中等49～51％。

以上兩個專利文件都是使用了1，4-丁烷磺內(nèi)酯作為主要原料，但是，從反應(yīng)角度看1，4-丁烷磺內(nèi)酯水溶性差，并且易被環(huán)糊精包合，反應(yīng)效率低；從雜質(zhì)角度看1，4-丁烷磺內(nèi)酯，很難從體系中除去，最為關(guān)鍵的是1，4-丁烷磺內(nèi)酯為潛在的基因毒雜質(zhì)，它的存在導(dǎo)致作為制劑輔料使用時存在極大的風(fēng)險。而且，中國專利文件CN1858071A使用危險性很高的金屬鈉，在生產(chǎn)操作中風(fēng)險很大，同時純化使用昂貴的葡萄糖凝膠柱，大大提高了生產(chǎn)成本。

中國專利文件CN103694376A(申請?zhí)枺?01410012162.7)公開了一種制備磺丁基醚-β-環(huán)糊精的方法。以β-環(huán)糊精和1，4-磺丁內(nèi)酯為原料，通過向堿性水溶液中引入適量有機(jī)溶劑，增加了1，4-磺丁內(nèi)酯的溶解度，提高了磺丁基醚-β-環(huán)糊精的合成收率；所得產(chǎn)品溶液經(jīng)過超聲透析，活性炭脫色，冷凍干燥等操作得到磺丁基醚-β-環(huán)糊精粉末產(chǎn)品。

中國專利文件CN 104892797A(申請?zhí)枺?01510282508.X)公開了特定平均取代度磺丁基醚-β-環(huán)糊精的合成方法，步驟為：(1)在攪拌下，將β-環(huán)糊精溶于用量為β-環(huán)糊精摩爾量的1.6-6.5倍的NaOH溶液中；(2)滴加1，4-丁磺內(nèi)酯，回流醚化，當(dāng)pH降到8.8時，加NaOH溶液調(diào)節(jié)pH保持在8.80-9.70之間，直至pH值不再發(fā)生變化，將加樣器中剩余的NaOH水溶液全部加入到反應(yīng)容器中；(3)檢測β-環(huán)糊精在反應(yīng)容器中的剩余質(zhì)量在1％及以下時，加入用量為β-環(huán)糊精摩爾量的0.4-1.5倍的NaOH溶液。

中國專利文件CN103694376A和CN 104892797A仍然使用1，4-丁烷磺內(nèi)酯作為主要原料，使得制得的磺丁基醚-β-環(huán)糊精鈉鹽作為制劑輔料使用時存在極大的風(fēng)險。

因此，為解決現(xiàn)有技術(shù)中存在的難題，急待找到一條安全系數(shù)高、工藝簡單、成本低廉且易于操作的切實(shí)可行的合成路線。

發(fā)明內(nèi)容

針對現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明提供一類新型、高安全性磺丁基醚-β-環(huán)糊精鈉鹽的生產(chǎn)工藝。該工藝以β-環(huán)糊精和4-氯-丁烷磺酸為原料，在堿性溶液中反應(yīng)。所得產(chǎn)品溶液經(jīng)一次超濾工序、納濾工序、噴霧干燥等操作得到磺丁基醚-β-環(huán)糊精鈉鹽。

本發(fā)明的技術(shù)方案如下：

一種新型、高安全性磺丁基醚-β-環(huán)糊精鈉鹽的生產(chǎn)工藝，包括步驟如下：

(1)4-氯-丁烷磺酸的制備

將四氫呋喃與乙酰基氯在三氯化鋅的催化作用下反應(yīng)制得中間產(chǎn)物，中間產(chǎn)物在亞硫酸鈉水溶液中充分反應(yīng)，反應(yīng)產(chǎn)物再與鹽酸反應(yīng)，制得4-氯-丁烷磺酸；

(2)磺丁基醚-β-環(huán)糊精鈉鹽的制備

將β-環(huán)糊精在堿性條件下與4-氯-丁烷磺酸反應(yīng)，脫色后，得粗磺丁基醚-β-環(huán)糊精鈉鹽，粗磺丁基醚-β-環(huán)糊精鈉鹽精制后，得磺丁基醚-β-環(huán)糊精鈉鹽成品。

根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選的，步驟(1)中四氫呋喃與乙?；鹊馁|(zhì)量比為(1～1.2)：1，進(jìn)一步優(yōu)選1.04:1。

根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選的，步驟(1)中三氯化鋅的加入量為四氫呋喃與乙?；瓤傎|(zhì)量的0.01％～0.1％，進(jìn)一步優(yōu)選0.03％。

根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選的，步驟(1)中，亞硫酸鈉的加入量為乙?；荣|(zhì)量的1.1～1.3倍；

優(yōu)選的，亞硫酸鈉水溶液的質(zhì)量濃度為25～35％。中間產(chǎn)物在亞硫酸鈉水溶液中充分反應(yīng)后反應(yīng)產(chǎn)物為

該反應(yīng)產(chǎn)物在鹽酸中水解，得4-氯-丁烷磺酸。

根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選的，步驟(2)中β-環(huán)糊精的加入量為步驟(1)中乙?；荣|(zhì)量的1.03～1.1倍。

根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選的，步驟(2)中β-環(huán)糊精與4-氯-丁烷磺酸反應(yīng)的過程是將4-氯-丁烷磺酸水溶液滴加到β-環(huán)糊精溶液中；進(jìn)一步優(yōu)選的，滴加時間為10～15h。

根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選的，步驟(2)中堿性條件的pH＝11～14。

根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選的，步驟(2)中β-環(huán)糊精與4-氯-丁烷磺酸反應(yīng)的反應(yīng)溫度為100～130℃，反應(yīng)壓力為0.2～0.4MPa，反應(yīng)時間為10～20h。

根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選的，步驟(2)中β-環(huán)糊精與4-氯-丁烷磺酸反應(yīng)完成后，降溫至30～70℃，加鹽酸中和至pH＝6～7。

根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選的，步驟(2)中脫色過程采用加入活性炭進(jìn)行脫色，活性炭的加入量為2～6kg/100L反應(yīng)液；

優(yōu)選的，脫色溫度為10～80℃，脫色時間為2～5h。

根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選的，步驟(2)中粗磺丁基醚-β-環(huán)糊精鈉鹽的精制過程為超濾、納濾和干燥；

優(yōu)選的，干燥方式為噴霧干燥，噴霧干燥的進(jìn)風(fēng)溫度190～230℃，出風(fēng)溫度100～120℃，進(jìn)一步優(yōu)選的，噴霧干燥的進(jìn)風(fēng)溫度200～210℃，出風(fēng)溫度105～115℃。

本發(fā)明的反應(yīng)路線如下：

本發(fā)明的有益效果如下：

1、本發(fā)明先采用四氫呋喃與乙?；确磻?yīng)得到4-氯-丁烷磺酸，然后再采用β-環(huán)糊精與4-氯-丁烷磺酸作為原料，避免使用有基因毒性的1，4-丁烷磺內(nèi)酯，極大地減少了磺丁基-β-環(huán)糊精鈉鹽作為制劑輔料的使用風(fēng)險。

2、本發(fā)明產(chǎn)品的純化工藝簡單且收率高。

具體實(shí)施方式

實(shí)施例中所用原料均為常規(guī)原料，市購產(chǎn)品。

一種新型、高安全性磺丁基醚-β-環(huán)糊精鈉鹽的生產(chǎn)工藝，包括步驟如下：

(1)4-氯-丁烷磺酸的制備

將80kg四氫呋喃與77kg乙?；仍?0g氯化鋅的催化作用下反應(yīng)制得中間產(chǎn)物，然后中間產(chǎn)物在300kg 30wt％亞硫酸鈉水溶液中充分反應(yīng)，然后經(jīng)鹽酸水解，制得4-氯-丁烷磺酸反應(yīng)液。

(2)磺丁基醚-β-環(huán)糊精鈉鹽的制備

向K1000反應(yīng)釜中加入96L純化水，開啟攪拌。加入80kgβ-環(huán)糊精，開啟加熱至100～130℃，釜內(nèi)壓力0.2～0.4MPa，滴加氫氧化鈉(50kg氫氧化鈉溶于75kg純化水)調(diào)節(jié)釜內(nèi)溶液pH≈13，然后滴加4-氯-丁烷磺酸反應(yīng)液，約15h滴加完畢，滴加期間，保持溫度100～130℃，釜內(nèi)壓力0.3～0.4MPa，pH≈13。跟蹤反應(yīng)pH變化，調(diào)節(jié)氫氧化鈉滴加速度，每1h測量一次。

4-氯-丁烷磺酸反應(yīng)液滴加完成后，保持溫度100～130℃且釜內(nèi)壓力0.3～0.4MPa，反應(yīng)20h。用循環(huán)水降釜溫至30～70℃，加鹽酸中和至pH＝6～6.5，30min后復(fù)測pH無變化。

脫色：將反應(yīng)釜釜溫控制30～70℃，加入活性炭5kg，保溫4h，通過抽濾袋過濾活性炭，直至無明顯活性炭顆粒后，將粗品液轉(zhuǎn)至粗品液罐。

超濾：將粗品液打入超濾桶內(nèi)，開啟純化水管道閥門，啟動純化水電機(jī)、加純化水至超濾桶上限。開啟增壓泵將物料超濾至超濾液罐內(nèi)。一次超濾快結(jié)束時(透過液流量計示數(shù)為0)再往超濾桶內(nèi)加入約1/3的純化水，再次打入超濾液罐內(nèi)，至透過液流量計顯示0后，關(guān)閉超濾設(shè)備增壓泵開關(guān)。

納濾：以納濾膜納濾，期間每1小時檢測一次電導(dǎo)率。直至連續(xù)2h內(nèi)，電導(dǎo)率不再變化時，停止納濾。

噴霧干燥：首先用純化水調(diào)節(jié)進(jìn)風(fēng)溫度在200～210℃和出風(fēng)溫度105～115℃，之后改為進(jìn)料，得到白色磺丁基醚-β-環(huán)糊精鈉鹽成品116kg，收率75％。

來源：CN105924545A