介紹

2,4,6?三氟苯甲酸（2,4,6-Trifluorobenzoic acid）是合成拉司米地坦的關(guān)鍵中間體，拉司米地坦是中樞神經(jīng)系統(tǒng)滲透性、選擇性的5?羥色胺1F亞型(5?HT1F)口服激動(dòng)藥，于2019年10月獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)，是20多年來FDA批準(zhǔn)的首個(gè)用于成人急性偏頭痛治療藥。

2,4,6-三氟苯甲酸

合成

以往合成的缺點(diǎn)

目前，合成2,4,6?三氟苯甲酸時(shí)，主要以三氯苯甲酰氯、五氯苯腈或三氟苯為原料；其中，采用三氯苯甲酰氯為原料時(shí)，通過氟代反應(yīng)和水解反應(yīng)合成，通過該方法制備的摩爾收率低，制備成本高；采用五氯苯腈為原料時(shí)，通過依次對(duì)原料氟化、脫氯、水解制備得到產(chǎn)品，但該過程需要使用大量強(qiáng)酸和強(qiáng)堿，會(huì)產(chǎn)生有毒和腐蝕性強(qiáng)的廢液，操作危險(xiǎn)性高且造成了環(huán)境污染，規(guī)?；a(chǎn)受限；采用三氟苯為原料時(shí)，將三氟苯滴加到丁基鋰的正己烷溶液中，再加入固體二氧化碳，最后利用堿提取產(chǎn)品，該過程使用的丁基鋰具有危險(xiǎn)性，且反應(yīng)需要在無水、無氧和低溫條件下進(jìn)行，對(duì)反應(yīng)設(shè)備要求高，難以實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。

新合成方法

2,4,6-三氟苯甲酸的合成分為三步：1）使1,3,5?三氯苯氟化，得到1,3,5?三氟苯；2）使1,3,5?三氟苯發(fā)生溴化反應(yīng)，得到2,4,6?三氟溴苯；3）使2,4,6?三氟溴苯發(fā)生格氏反應(yīng)，得到產(chǎn)品[1]。

1)在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向反應(yīng)瓶中加入18.15g 1,3,5?三氯苯、54.50g N,N?二甲基甲酰胺、18.6g氟化鉀、0.32g四丁基溴化銨進(jìn)行氟化反應(yīng)，氟化反應(yīng)溫度為150～160℃，當(dāng)GC檢測(cè)1,3,5?三氯苯的含量小于0.2％時(shí)，反應(yīng)完畢，得到了氟化反應(yīng)體系；其中，1,3,5?三氯苯、N,N?二甲基甲酰胺、氟化鉀、四丁基溴化銨的摩爾比為1：7.46：3.20：0.01；對(duì)氟化反應(yīng)體系進(jìn)行減壓蒸餾處理，對(duì)所得餾分進(jìn)行減壓精餾處理，得到12.53g第一產(chǎn)物1,3,5?三氟苯的GC純度為99.3％，摩爾收率為94.9％。

2)向三口瓶中加入12.53g 1,3,5?三氟苯、25mL二氯甲烷、0.50g三氯化鐵；將15.98g溴素溶于13mL二氯甲烷中，形成溴素溶液，溴素與二氯甲烷的質(zhì)量體積比為1g：0.81mL；在30℃下向三口瓶中滴加溴素溶液發(fā)生溴化反應(yīng)，滴加速率為1.66g/min，當(dāng)GC檢測(cè)中間體1,3,5?三氟苯的含量小于0.2％，反應(yīng)結(jié)束，得到了溴化反應(yīng)體系；其中，1,3,5?三氟苯、二氯甲烷、三氯化鐵、溴素的摩爾比為1：6.25：0.03：1.05；對(duì)溴化反應(yīng)體系依次堿液洗滌處理、水洗滌處理、對(duì)水洗滌處理得到的有機(jī)相進(jìn)行減壓蒸餾，得到19.66g第二產(chǎn)物，其結(jié)構(gòu)為2,4,6?三氟溴苯，2,4,6?三氟溴苯，GC純度為99.2％，摩爾收率為98.2％。

3)在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向三口瓶中加入50mL 2mol/L異丙基氯化鎂的四氫呋喃溶液(0.1mol)，0℃下滴加19.66g 2,4,6?三氟溴苯，滴加速率為0.98g/min，控制滴加過程中體系溫度為0?10℃；其中，2,4,6?三氟溴苯與異丙基氯化鎂的摩爾比為1：1.07；在0～10℃下，向體系中通入干燥的二氧化碳?xì)怏w，當(dāng)HPLC檢測(cè)2,4,6?三氟溴苯的含量小于0.2％時(shí)，反應(yīng)結(jié)束；在0～10℃下，向格氏反應(yīng)體系中滴加10％鹽酸，用50ml甲基叔丁基醚萃取格氏反應(yīng)體系，通過旋蒸法使萃取得到的有機(jī)相濃縮，向濃縮產(chǎn)物中加入100ml水，得到粗品；向粗品中加入10％氫氧化鈉水溶液，再加入50mL甲基叔丁基醚洗滌兩次后過濾，利用鹽酸使溶液的p H為1.0，通過抽濾、烘干得到15.79g第三產(chǎn)物，其結(jié)構(gòu)為2,4,6?三氟苯甲酸，HPLC純度為99.3％，摩爾收率為96.2％，三步反應(yīng)總摩爾收率為89.7％。

參考文獻(xiàn)

[1]柴文玉. 一種2,4,6-三氟苯甲酸的制備方法[P]. 黑龍江省：CN202310767966.7,2023-11-10.