概述
枸櫞酸他莫昔芬(Tamoxifen Citrate ，簡稱TCT)是非甾體類抗雌激素類抗癌藥枸櫞酸他莫昔芬片的有效成分，可用于治療復發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌，也可用于早期乳腺癌術(shù)后輔助治療，尤其適用于雌激素受體和孕酮受體陽性以及前列腺特異性抗原水平較低的絕經(jīng)后乳腺癌婦女患者。該藥不僅可 以推遲乳腺癌復發(fā)或延長病人的存活期，而且可顯著減少側(cè)乳腺癌發(fā)生的危險性，副作用甚少。江蘇揚子江藥業(yè)集團公司生產(chǎn)的枸櫞酸他莫昔芬片自1994年上市 以來，經(jīng)多年的臨床實踐驗證，其療效得到了廣大醫(yī)務工作者和患者的一致好評。目前，本品業(yè)已成為乳腺癌病人(包括男性乳腺癌)的一線內(nèi)分泌治療藥物，在國內(nèi)得到廣泛應用[1]。
枸櫞酸他莫昔芬的結(jié)構(gòu)與雌激素相似，存在Z型和E型兩個異構(gòu)體。兩者物理化學性質(zhì)各異，生理活性也不同， E型具有弱雌激素活性， Z型則具有抗雌激素作用。如果乳腺癌細胞內(nèi)有雌激素受體（ER），則雌激素進入腫瘤細胞內(nèi)，與其結(jié)合，促使腫瘤細胞的DNA和mRNA的合成，刺激腫瘤細胞生長。而枸櫞酸他莫昔芬Z型異構(gòu)體進入細胞內(nèi)，與ER競爭結(jié)合，形成受體復合物，阻止雌激素作用的發(fā)揮，從而抑制雌激素依賴性的乳腺癌生長，所以本品對乳腺癌治療效果較好，對雌激素受體或孕激素受體陽性患者治療效果更好。
合成
枸櫞酸他莫昔芬的分子式為C32H37NO8，分子量為563.638，常溫常壓下表現(xiàn)為白色或類白色結(jié)晶性粉末，無臭。關(guān)于該物質(zhì)的理化性質(zhì)包括：熔點140-144°C；沸點665.9°C；閃點356.5°C；該物質(zhì)在甲醇中溶解，在乙醇或丙酮中微溶，在三氯甲烷中極微溶解，在水中幾乎不溶，在冰醋酸中易溶。
至于枸櫞酸他莫昔芬的合成涉及藥物合成技術(shù)，所述制備工藝包括以下步驟：
（1）醚化：以對溴苯酚和二甲氨基氯乙烷鹽酸鹽為原料，以甲苯為溶劑，在氫氧化鈉作用下進行醚化反應，得到醚化物；
（2）格氏反應：以四氫呋喃為溶劑，先將醚化物和引發(fā)劑反應得到格氏試劑，再與α-乙基去氧苯偶姻進行格式反應，得到格氏物；
（3）脫水，堿化：先將格氏物與鹽酸進行脫水反應，再與氫氧化鈉溶液進行堿化反應，得到他莫昔芬游離堿；
（4）成鹽反應：以他莫昔芬游離堿和枸櫞酸為原料，以丙酮為溶劑，進行成鹽反應，得到枸櫞酸他莫昔芬。
本發(fā)明的工藝條件易于控制，產(chǎn)品純度達到99.5%，產(chǎn)品總收率高，生產(chǎn)成本低[2]。
鑒別
方法一：取枸櫞酸他莫昔芬適量，加醋酐-吡啶（1:5）5mL，搖勻，置水浴上加熱，溶液顏色由黃色變?yōu)榧t色。
方法二：取枸櫞酸他莫昔芬加無水乙醇溶解并稀釋制成每1mL中約含10μg的溶液，照紫外-可見分光光度法（通則0401）測定，在238nm與278nm的波長處有最大吸收。
有關(guān)研究
為研究枸櫞酸他莫昔芬對體外培養(yǎng)的人卵巢癌細胞SKOV-3增殖的影響，采用四甲基偶氮唑藍(MTT)比色法檢測不同濃度(0,1,5,10,12, 14,15,16,18,20nmol/L)的枸櫞酸他莫昔芬在不同的時間點(24,48,72h)對SKOV-3細胞增殖的影響。采用流式細胞技術(shù) (FCM)分析不同濃度的枸櫞酸他莫昔芬處理細胞24h和48h后對細胞凋亡的影響。結(jié)果，枸櫞酸他莫昔芬對SKOV-3細胞的增殖具有明顯的抑制作用，與對照組相比具有顯著性差異(P<0.05)，并呈現(xiàn)劑量和時間依賴性。枸櫞酸他莫昔芬能夠誘導細胞凋亡，且凋亡率隨著枸櫞酸他莫昔芬濃度和處理時間的增 加而升高(P<0.01)[3]。
參考文獻
[1]俞喬,陳海健,陸宏國,等.枸櫞酸他莫昔芬片的臨床藥理和治療[J].醫(yī)學文選, 2002, 21(001):99-100.DOI:10.3969/j.issn.1673-6575.2002.01.074.
[2]張雋,李傳龍,張帥,等.枸櫞酸他莫昔芬的工業(yè)化制備工藝:CN202111323847.X[P].CN202111323847.X.
[3]何劍,王丹,何浪.枸櫞酸他莫昔芬對人卵巢癌細胞增殖的影響[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學, 2012, 20(6):3.DOI:10.3969/j.issn.1672-4992.2012.06.16.