概述
枸櫞酸他莫昔芬(Tamoxifen Citrate ，簡(jiǎn)稱TCT)是非甾體類抗雌激素類抗癌藥枸櫞酸他莫昔芬片的有效成分，可用于治療復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌，也可用于早期乳腺癌術(shù)后輔助治療，尤其適用于雌激素受體和孕酮受體陽(yáng)性以及前列腺特異性抗原水平較低的絕經(jīng)后乳腺癌婦女患者。該藥不僅可 以推遲乳腺癌復(fù)發(fā)或延長(zhǎng)病人的存活期，而且可顯著減少側(cè)乳腺癌發(fā)生的危險(xiǎn)性，副作用甚少。江蘇揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)公司生產(chǎn)的枸櫞酸他莫昔芬片自1994年上市 以來(lái)，經(jīng)多年的臨床實(shí)踐驗(yàn)證，其療效得到了廣大醫(yī)務(wù)工作者和患者的一致好評(píng)。目前，本品業(yè)已成為乳腺癌病人(包括男性乳腺癌)的一線內(nèi)分泌治療藥物，在國(guó)內(nèi)得到廣泛應(yīng)用[1]。
枸櫞酸他莫昔芬的結(jié)構(gòu)與雌激素相似，存在Z型和E型兩個(gè)異構(gòu)體。兩者物理化學(xué)性質(zhì)各異，生理活性也不同， E型具有弱雌激素活性， Z型則具有抗雌激素作用。如果乳腺癌細(xì)胞內(nèi)有雌激素受體（ER），則雌激素進(jìn)入腫瘤細(xì)胞內(nèi)，與其結(jié)合，促使腫瘤細(xì)胞的DNA和mRNA的合成，刺激腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)。而枸櫞酸他莫昔芬Z型異構(gòu)體進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，與ER競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合，形成受體復(fù)合物，阻止雌激素作用的發(fā)揮，從而抑制雌激素依賴性的乳腺癌生長(zhǎng)，所以本品對(duì)乳腺癌治療效果較好，對(duì)雌激素受體或孕激素受體陽(yáng)性患者治療效果更好。
合成
枸櫞酸他莫昔芬的分子式為C32H37NO8，分子量為563.638，常溫常壓下表現(xiàn)為白色或類白色結(jié)晶性粉末，無(wú)臭。關(guān)于該物質(zhì)的理化性質(zhì)包括：熔點(diǎn)140-144°C；沸點(diǎn)665.9°C；閃點(diǎn)356.5°C；該物質(zhì)在甲醇中溶解，在乙醇或丙酮中微溶，在三氯甲烷中極微溶解，在水中幾乎不溶，在冰醋酸中易溶。
至于枸櫞酸他莫昔芬的合成涉及藥物合成技術(shù)，所述制備工藝包括以下步驟：
（1）醚化：以對(duì)溴苯酚和二甲氨基氯乙烷鹽酸鹽為原料，以甲苯為溶劑，在氫氧化鈉作用下進(jìn)行醚化反應(yīng)，得到醚化物；
（2）格氏反應(yīng)：以四氫呋喃為溶劑，先將醚化物和引發(fā)劑反應(yīng)得到格氏試劑，再與α-乙基去氧苯偶姻進(jìn)行格式反應(yīng)，得到格氏物；
（3）脫水，堿化：先將格氏物與鹽酸進(jìn)行脫水反應(yīng)，再與氫氧化鈉溶液進(jìn)行堿化反應(yīng)，得到他莫昔芬游離堿；
（4）成鹽反應(yīng)：以他莫昔芬游離堿和枸櫞酸為原料，以丙酮為溶劑，進(jìn)行成鹽反應(yīng)，得到枸櫞酸他莫昔芬。
本發(fā)明的工藝條件易于控制，產(chǎn)品純度達(dá)到99.5%，產(chǎn)品總收率高，生產(chǎn)成本低[2]。
鑒別
方法一：取枸櫞酸他莫昔芬適量，加醋酐-吡啶（1:5）5mL，搖勻，置水浴上加熱，溶液顏色由黃色變?yōu)榧t色。
方法二：取枸櫞酸他莫昔芬加無(wú)水乙醇溶解并稀釋制成每1mL中約含10μg的溶液，照紫外-可見(jiàn)分光光度法（通則0401）測(cè)定，在238nm與278nm的波長(zhǎng)處有最大吸收。
有關(guān)研究
為研究枸櫞酸他莫昔芬對(duì)體外培養(yǎng)的人卵巢癌細(xì)胞SKOV-3增殖的影響，采用四甲基偶氮唑藍(lán)(MTT)比色法檢測(cè)不同濃度(0,1,5,10,12, 14,15,16,18,20nmol/L)的枸櫞酸他莫昔芬在不同的時(shí)間點(diǎn)(24,48,72h)對(duì)SKOV-3細(xì)胞增殖的影響。采用流式細(xì)胞技術(shù) (FCM)分析不同濃度的枸櫞酸他莫昔芬處理細(xì)胞24h和48h后對(duì)細(xì)胞凋亡的影響。結(jié)果，枸櫞酸他莫昔芬對(duì)SKOV-3細(xì)胞的增殖具有明顯的抑制作用，與對(duì)照組相比具有顯著性差異(P<0.05)，并呈現(xiàn)劑量和時(shí)間依賴性。枸櫞酸他莫昔芬能夠誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，且凋亡率隨著枸櫞酸他莫昔芬濃度和處理時(shí)間的增 加而升高(P<0.01)[3]。
參考文獻(xiàn)
[1]俞喬,陳海健,陸宏國(guó),等.枸櫞酸他莫昔芬片的臨床藥理和治療[J].醫(yī)學(xué)文選, 2002, 21(001):99-100.DOI:10.3969/j.issn.1673-6575.2002.01.074.
[2]張雋,李傳龍,張帥,等.枸櫞酸他莫昔芬的工業(yè)化制備工藝:CN202111323847.X[P].CN202111323847.X.
[3]何劍,王丹,何浪.枸櫞酸他莫昔芬對(duì)人卵巢癌細(xì)胞增殖的影響[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué), 2012, 20(6):3.DOI:10.3969/j.issn.1672-4992.2012.06.16.