背景及概述[1][2]
雷沙吉蘭是由Lundbeck公司和Teva公司聯(lián)合開(kāi)發(fā)的PD治療藥物，系一種新穎、有效的第2代選擇性MAO—B抑制劑。2005年1月獲準(zhǔn)在以色列上市，隨后于2005年2月獲歐盟批準(zhǔn)，2005年6月首次在歐盟國(guó)家英國(guó)上市，2006年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)雷沙吉蘭在美國(guó)上市，商品名為Azilect，用于初始單藥治療早期帕金森病(PD)，且可作為較晚期患者治療藥物左旋多巴的補(bǔ)充用藥。與第1代MAO—B抑制劑司來(lái)吉蘭相比，其療效更好，副作用更少。
藥理作用[2]
雷沙吉蘭主要化學(xué)結(jié)構(gòu)為N-炔丙基-1-aminoindan，為不可逆性MAO-B選擇性抑制劑，能增強(qiáng)多巴胺的傳遞信號(hào)，阻斷腦多巴胺分解，同時(shí)，其可升高紋狀體內(nèi)多巴胺細(xì)胞外水平，升高后的多巴胺水平及其后多巴胺能活性的升高可調(diào)節(jié)多巴胺能運(yùn)動(dòng)功能障礙另外，與其它抗PD藥物不同的是，雷沙吉蘭還具有神經(jīng)保護(hù)作用其S-異(TVP1022，MAO抑制活性很弱)在加入各種神經(jīng)毒素的神經(jīng)細(xì)胞培養(yǎng)物試驗(yàn)中，二者均顯示有神經(jīng)保護(hù)作用，暗示雷沙吉蘭抑制MAO的作用不是產(chǎn)生神經(jīng)保護(hù)作用的必要條件，而可能與其結(jié)構(gòu)中炔丙基胺(propargylamine)分有關(guān)，后者通過(guò)激活Bcl-2和下調(diào)Bax蛋白系可保護(hù)線粒體的活性和線粒體的滲透轉(zhuǎn)運(yùn)孔雷沙吉蘭通過(guò)蛋白激酶C和有絲分裂原激活蛋白激酶依賴性活化alpha2分泌酶可將淀粉蛋白樣前體(APP)轉(zhuǎn)化為具有神經(jīng)保護(hù)及神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)作用的可溶性APPalpha，從而增強(qiáng)神經(jīng)生長(zhǎng)因子神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞衍生的神經(jīng)元營(yíng)養(yǎng)因子(GDNF)和腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(brain-derivedneurotrophicfactor，BDNF)的表達(dá)因此，雷沙吉蘭具有神經(jīng)保護(hù)作用神經(jīng)成形作用和長(zhǎng)期增效作用。
動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果也表明，在16h內(nèi)，給大腦中動(dòng)脈阻塞的模型大鼠腹腔重復(fù)注射-2B抑制作用無(wú)關(guān)用藥48h內(nèi)，大鼠的神經(jīng)損害嚴(yán)重性評(píng)分得到改善，大腦壞死體積也有所減少若在阻塞后30min～3h內(nèi)給藥，則大鼠神經(jīng)損害嚴(yán)重性評(píng)分的改善更為顯著持續(xù)用藥3h，梗死面積可減少為對(duì)照組的49%。
藥物相互作用[2]
雷沙吉蘭不能與其它MAO抑制劑或哌替啶合用，合用后有可能出現(xiàn)高血壓危象若必須使用則兩者用藥時(shí)間應(yīng)至少間隔14d不能與氟西汀或氟伏沙明合用，停用氟西汀后至少5周可起用雷沙吉蘭或停用雷沙吉蘭至少14d后可起用氟西汀或氟伏沙明也不能與三環(huán)類牤四環(huán)類抗抑郁劑合用，有報(bào)道出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)。
體外代謝研究結(jié)果顯示，由于CYP4501A2為雷沙吉蘭的主要代謝酶，因此，其與環(huán)丙沙星(CYP1A2抑制劑)合用后前者的AUC可增加83%，因此與CYP1A2抑制劑合用時(shí)可能會(huì)改變雷沙吉蘭的血漿水平，應(yīng)給予注意雷沙吉蘭不宜與右美沙芬或擬交感神經(jīng)藥如感冒藥中的麻黃堿或偽麻黃堿等合用。
制備[3]
一種雷沙吉蘭的新的制備方法，所述的雷沙吉蘭是手性胺類化合物，它包括以下步驟：
步：制備化合物(III)
在50mL的圓底燒瓶中加入1?茚酮(1.3g)及(R)?叔丁基亞磺酰胺(2.5g)，然后將鈦酸異丙酯(3mL)用四氫呋喃(13mL)溶解后，加入到燒瓶中，加熱至70℃，保溫反應(yīng)約18h。TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)完畢后，降溫至?5℃。將0.5g硼氫化鈉用3mL四氫呋喃溶解，冷卻至?5℃，緩慢加入到上述反應(yīng)混合液中，用時(shí)15min。加完后，加熱至常溫，攪拌5h。TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)完畢后，冷卻至0℃，再攪拌約5min，將得到的懸濁液過(guò)濾，濾餅用乙酸乙酯(10mL)洗滌，洗滌液加入飽和NaCl溶液(10mL)，水相再用乙酸乙酯萃取3次，每次所用乙酸乙酯量為10mL，合并有機(jī)相并用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濾液常溫減壓濃縮，并干燥，即得化合物(III)1.4g，收率為59％。
第二步：制備化合物(IV)
在另一個(gè)50mL的燒瓶?jī)?nèi)，將得到的化合物(III)用DMF(14mL)溶解，加熱至40℃，然后加入0.8g叔丁醇鈉，再加入0.7g的3?氯丙炔，保溫?cái)嚢?h，待反應(yīng)完畢后，加水(20mL)萃滅，分層，水層用甲基叔丁基醚(20mL)萃取，合并有機(jī)相，減壓濃縮，將得到的殘留物用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，在濾液中加入10mL的乙酸乙酯，冷卻至5℃，即有晶體析出。保持5℃繼續(xù)攪拌2h，待結(jié)晶完全，過(guò)濾，濾餅依次用MTBE10mL，水10mL洗滌，40℃減壓(約300mmHg)干燥，即得化合物(IV)1.4g，收率為51％(以化合物茚酮計(jì)算)。
第三步：制備化合物(I)
取一個(gè)20mL的燒杯，加入甲磺酸約0.9g，用乙醚(10mL)溶解，得到甲磺酸的乙醚溶液，冰浴備用。另取一個(gè)50mL的圓底燒瓶，將上步得到的化合物(IV)用甲醇(14ml)溶解，在冰浴條件下向其中慢慢滴加預(yù)先冷卻好的甲磺酸乙醚液，大約10min，保持溫度低于20℃。加畢，5℃保溫?cái)嚢?0h，待反應(yīng)完畢，加水10mL萃滅，溶液分層，分離有機(jī)層，水層用MTBE萃取，合并有機(jī)相，減壓(200mmHg)濃縮除去溶劑至約4mL，冷卻至?10℃，加入MTBE10mL及雷沙吉蘭晶種0.01g，攪拌2h，待結(jié)晶完全，過(guò)濾，濾餅依次用甲苯10mL，水10mL洗滌，60℃減壓(300mmHg)干燥，即得目標(biāo)化合物雷沙吉蘭(I)的白色晶體1.23g，收率為46％(以化合物茚酮計(jì)算)。
主要參考資料
[1] 雷沙吉蘭合成研究進(jìn)展
[2] 帕金森病治療新藥———雷沙吉蘭
[3] CN201010531081.X一種雷沙吉蘭新的制備方法