介紹

坦索羅辛，分子式為C20H28N2O5S，它是從坦西肉桂（一種草本植物）葉部提取的成分之一。它是一種白色至淡黃色的結(jié)晶性固體，具有特殊的香草氣味。它是由日本山之內(nèi)(Yamanouchi)制藥公司研制開發(fā)，主要用其鹽酸鹽，商品名為哈樂”(Harnal),1992年7月通過美國FDA批準(zhǔn)，國內(nèi)也于1996年9月16日授予其行政保護(hù)。坦索羅辛是治療良性前列腺增生的高選擇性1A一受體拮抗劑。其治療的突出優(yōu)點(diǎn)是起效快、副反應(yīng)低、復(fù)發(fā)率低[1]。

圖一 坦索羅辛

合成

以往合成的缺點(diǎn)

迄今為止，文獻(xiàn)報(bào)道的坦索羅辛合成路線主要以R-()5-(2-氨丙基)-2甲氧基苯磺酰胺為起始原料的直接烷基化和先酰化再還原以及先?；偻榛缓筮€原三種方法。這三種方法用到的起始原料為手性原料，其價(jià)格非常昂貴且不易獲得。第一種方法報(bào)道的有EP0257787等，該方法容易生成二烷基化副產(chǎn)物，不易提純，需過柱純化，不利于工業(yè)化生產(chǎn)；第二種方法報(bào)道的有W002068382、W02005051897等：第三種方法報(bào)道的有W02005056521、JPH2-295767、JPH2-306958以及W020070896074等，后兩種方法用到的還原劑為有機(jī)金屬鋁試劑，對無水條件要求苛刻，不便于規(guī)?；a(chǎn)。因此，開發(fā)更簡單、經(jīng)濟(jì)且適宜工業(yè)化生產(chǎn)坦索羅辛的方法是十分必要的。

新合成方法

王元[2]以市場上易得的對甲氧基苯基丙酮為起始原料，(R)-1-苯乙胺或取代苯乙胺為手性助劑，經(jīng)非對映選擇性還原胺化、成鹽、鹵乙?；?、鹵磺化、胺化、烷基化、還原酰胺和脫芐得最終的原料藥坦索羅辛。

圖二 坦索羅辛的合成

坦索羅辛的合成步驟一：在N2保護(hù)下，于500mL的三口燒瓶中加入250mL二氯甲烷和11.3g硼氫化鈉，在溫度低于30℃條件下，緩慢滴加52.4L冰醋酸和40mL二氯甲烷的混合物。滴畢，于室溫下反應(yīng)1小時(shí)至無氣體冒出，由此方法制備三乙酰氧基硼氫化鈉(NaBH(OAc)3)。將32.8g化合物1和25.4g化合物2溶于40mL二氯甲烷中，在溫度低于40℃條件下，緩慢滴加上述混合溶液于NBH(OAc)3中，然后室溫反應(yīng)3小時(shí)直至化合物1消失。反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液由氫氧化鈉溶液淬滅，分液后有機(jī)相經(jīng)干燥、濃縮得到無色液體。將該液體溶于乙酸乙酯，于室溫下緩慢滴加鹽酸乙醇溶液，成鹽后產(chǎn)品經(jīng)過濾干燥得粗品。將粗品于丙酮中回流，之后過濾、干燥，得產(chǎn)品37.3g，純度99.54%，收率61.0%。

坦索羅辛的合成步驟二：在500mL的三口燒瓶中加入300mL二氯甲烷、30.6g化合物3和60g氫氧化鈉，在溫度低于25℃條件下，緩慢滴加31.8mL氯乙酰氯進(jìn)行反應(yīng)。滴加結(jié)束后，繼續(xù)反應(yīng)0.5小時(shí)待化合物3完全。反應(yīng)液用鹽酸中和，之后經(jīng)分液、干燥，濃縮，純度99.03%。

坦索羅辛的合成步驟三：在附有酸性洗氣裝置的250mL的三口燒瓶中加入66.0mL氯磺酸，在溫度低于20℃條件下，緩慢滴加80.0mL的化合物4的二氯甲烷溶液，然后于室溫下反應(yīng)5小時(shí)至化合物4完全消失。反應(yīng)結(jié)束，將反應(yīng)液慢慢傾倒至冰水中淬滅過量的氯磺酸，之后經(jīng)乙酸乙酯萃取2次，有機(jī)相濃縮得到淺黃色液體。將該液體溶于四氫呋喃中，在溫度低于25℃條件下，緩慢滴加28.6L25~28%的氨水，然后于室溫下反應(yīng)1-2小時(shí)至化合物(5)消失。反應(yīng)結(jié)束，通過濃縮除去四氫呋喃，然后加入水和乙酸乙酯并加熱充分溶解，分液后有機(jī)相分別經(jīng)飽和食鹽水洗滌2次，干燥以及濃縮后，得固體產(chǎn)品30.0g,純度93.27%，收率70.6%。

坦索羅辛的合成步驟四：在N2保護(hù)下，于250mL的三口燒瓶中加入75mL丙酮、24.2g2-乙氧基苯酚和29.0g碳酸鉀，于40℃反應(yīng)1小時(shí)左右。將14.9g化合物6溶于150mL丙酮中，于40℃左右將該溶液緩慢滴加至前述的反應(yīng)液中，滴加過程約8小時(shí)左右，然后繼續(xù)保溫反應(yīng)3小時(shí)左右。待反應(yīng)結(jié)束，過濾除去碳酸鉀，將濾液濃縮，然后經(jīng)由氫氧化鈉溶液洗滌0.5小時(shí)，乙酸乙酯萃取，之后有機(jī)相由飽和食鹽水洗滌2次至中性，干燥，濃縮，在0~10℃左右冷卻結(jié)晶，干燥后得產(chǎn)品11.1g,純度86.04%，收率60.0%。

坦索羅辛的合成步驟五：在N2保護(hù)下，于250mL的三口燒瓶中加入63mL無水四氫呋喃、10.5g化合物7和1.5g硼氫化鈉，冷卻至-5~5℃，緩慢滴加7.9mL三氟化硼乙瞇溶液并于室溫下保持30分鐘，然后于回流狀態(tài)下反應(yīng)2小時(shí)至化合物7消失。將反應(yīng)液冷卻至-5~5℃，緩慢滴加鹽酸進(jìn)行淬滅，之后加熱回流，之后由氫氧化鈉溶液調(diào)H值至8左右，濃縮除去四氫呋喃，然后經(jīng)乙酸乙酯萃取2次，有機(jī)相干燥，最后濃縮，于室溫下緩慢滴加鹽酸乙醇溶液進(jìn)行成鹽，經(jīng)干燥得產(chǎn)物8.8g,純度92.93%，收率80.0%。

坦索羅辛的合成步驟六：在250mL的三口燒瓶中加入110mL甲醇、5.5g化合物(8)和0.55g鈀炭，同時(shí)通入1atm狀態(tài)下的氫氣，于40℃下反應(yīng)16小時(shí)至化合物(8)完全消失。待反應(yīng)結(jié)束，過濾除去催化劑，將濾液濃縮，于0~10℃左右冷卻結(jié)晶，過濾將粗品丙酮和甲醇中回流1小時(shí)，得產(chǎn)物坦索羅辛3.2g，化學(xué)純度99.6%，光學(xué)純度99.78%，收率71.9%。

該方法的有益效果是：使用該制備方法制備坦索羅辛成本低、原料易得，并且各步反應(yīng)適合工業(yè)化生產(chǎn)，獲得的化學(xué)產(chǎn)品純度高。

參考文獻(xiàn)

[1]謝美華. 一種抗良性前列腺肥大藥物坦索羅辛之合成方法[P]. 新加坡: CN1736984, 2006-02-22.

[2]王元,何訓(xùn)貴,吳建才等. 坦索羅辛的制備方法[P]. 上海: CN101284807, 2008-10-15.