背景[1-7]
KN-93 Phosphate(CaMK抑制劑)是可滲透細胞，可逆和競爭性的抑制劑鈣調(diào)蛋白依賴性激酶II型(CaMKII)抑制劑。在體外實驗中KN-93抑制PC12h細胞中多巴胺的形成，通過調(diào)整TH的反應(yīng)率，以減少Ca(2+)介導(dǎo)的TH分子磷酸化水平。KN-93抑制血清誘導(dǎo)的成纖維細胞生長，IC50為8μM，并在延長的G1期阻滯后誘導(dǎo)細胞凋亡。
在PCa細胞中，KN-93抑制雄激素受體活性和p53單獨誘導(dǎo)的細胞死亡。N-93治療2天后，95％的細胞在G1期停滯。G1停止是可逆的;KN-93釋放后1天，細胞峰進展為S和G2-M。KN-93還阻斷NIH 3T3成纖維細胞中堿性成纖維細胞生長因子，血小板衍生生長因子-BB，表皮生長因子和胰島素樣生長因子-1刺激的細胞生長。
KN-93抑制H+，K+-ATP酶活性，但強烈消散胃膜囊泡中形成的質(zhì)子梯度，并減少管腔空間的體積。KN-93（0.5μM）可防止在動作電位延長和早期去極化后LV發(fā)展壓力增加。Ca 2+獨立的CaM激酶活性在早期去極化后增加，KN-93阻止了這種增加。KN-93（10μM）顯著抑制由升高的葡萄糖誘導(dǎo)的CaMKII/NF-κB信號傳導(dǎo)的活化，并隨后降低Müller細胞中VEGF，iNOS和ICAM-1的表達。
在體外實驗中在患帕金森病的大鼠模型中，KN-93(5微克)通過降低pGluR1S845的表達改善左旋多巴誘發(fā)的異動癥。在MRL/lpr Foxp3-GFP小鼠體內(nèi)，KN-93引起脾臟，外周淋巴結(jié)和外周血中顯著的調(diào)節(jié)性T細胞感應(yīng)，并減少皮膚和腎臟損害。此外KN-93（1mg/kg/天，腹腔注射）抑制糖尿病引起的視網(wǎng)膜血管滲漏，并抑制糖尿病視網(wǎng)膜中CaMKII和NF-κB的磷酸化。
應(yīng)用[8-10]
KN-93 Phosphate(CaMK抑制劑)可用于大鼠離體心臟鈣超載損傷模型的研究：
在鈣/鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶Ⅱ抑制劑KN-93加重大鼠離體心臟鈣超載損傷研究中采用Langendorff裝置進行離體心臟灌流,利用鈣反?，F(xiàn)象誘發(fā)胞內(nèi)鈣超載。32只SD♂大鼠隨機分為正常對照組、藥物KN-93對照組、鈣反常組和KN-93處理組。全程記錄左心室內(nèi)壓的變化,以左心室舒張末壓（LVEDP）和發(fā)展壓（LVDP）評價心功能,于不同時間點收集冠脈流出液,并測定乳酸脫氫酶（LDH）的含量。
實驗結(jié)束后,采用2,3,5-氯化三苯基四氮唑染色檢測心肌梗死面積的變化。與正常對照組相比,KN-93(2.5μmol·L-1)對正常心臟的左室功能、冠脈流量和心肌梗死面積沒有明顯影響（P>0.05）;與正常對照組相比,鈣反常組在復(fù)鈣灌注結(jié)束時LVEDP抬升、LVDP降低,梗死面積達（18±7.2）%,冠脈流量減少,LDH含量增加（P<0.01）;KN-93(2.5μmol·L-1)處理組與鈣反常組相比,心肌梗死面積為（90±4.8）%,LVEDP進一步升高,LVDP消失,冠脈流量明顯減少,LDH含量明顯增多（P<0.01）。結(jié)果CaMKⅡ抑制劑KN-93加重急性鈣超載引起的心肌損傷,這一作用可能與影響CaMKⅡ活性有關(guān)。
參考文獻
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