簡介

烏布吉泮是一種新型的頭痛治療藥物，其最大的特點是不會破壞血腦屏障，對人體無毒副作用。 近日，其在中國獲得了上市批準，這也是該藥在全球范圍內的首次上市。烏布吉泮對于中國頭痛患者來說是一種很好的藥物[1]。

合成

圖1 烏布吉泮的合成路線

方法一：用29%NaOH溶液將所得懸浮液中和至pH 6。加入HOPO（0.26g），然后加入EDC（5.34g）。將混合物在室溫下攪拌6-12小時，直到轉化完成（>99%）。加入乙醇（30ml），將混合物加熱至35°C。將所得溶液在2小時內加入另一個含有乙醇（10mL）、水（30mL）和15個種子（0.4g）的三頸燒瓶中。同時，還向混合物中加入水（70mL）。然后在30分鐘內將懸浮液冷卻至5°C并過濾。用乙醇/水的混合物（1∶3，40mL）洗滌濾餅。蛋糕在40°C的真空烘箱中干燥。得到標題化合物烏布吉泮，其光譜數據如下：9-7.33（m，2H），7.31-7.25（m，1H），7.22-7.20（m，3H），7.17（dd，J=7.4，1.6 Hz，1H），6.88 1.11（d，J=6.5 Hz，3 H）；13C NMR（126 MHz，CD3CN）：5 181.42、170.63、166.73、166.63、156.90、148.55、148.08、141.74、135.77。合成路線如圖1所示[2]。

方法二：將吡咯并[3，3-吡咯并吡啶]-3-甲酸17.8mmol）溶解在DMF（40mL）中的溶液，然后將反應混合物在飽和碳酸氫鈉水溶液（200 mL）和actetate乙酯（3 x 200 mL）之間分配。合并的有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，并濃縮。殘留物在硅膠上通過快速柱色譜法純化，最初用己烷洗脫，然后分級至100%EtOAc，然后在EtOAc中加入5%MeOH，得到無定形固體的標題化合物，其通過以下結晶程序進一步純化。用10體積的水稀釋溶解所需的最少量甲醇中的無定形產物溶液，并將所得漿料接種結晶產物并在23°C下攪拌4小時。過濾固體，用水洗滌，并在氮氣流下干燥，得到標題化合物烏布吉泮。結晶固體。HRMS:m/z=550.2068，C29H27F3N5O3的計算m/z=550.20 61。1H NMR 1H（500 MHz，CDCl3）δ8.91（s，1H），8.70 J=7.3，1H），4.99-4.90（m，1H，3.28（d，1H，J=17.1Hz）、3.17（d，3H，J=16.6Hz）。合成路線如圖1所示。

參考文獻

[1]郭宗儒. 口服治療偏頭痛的首創(chuàng)性藥物烏布吉泮 [J/OL]. 藥學學報, 1-6[2023-11-29] http://kns.cnki.net/kcms/detail/11.2163.R.20230927.1000.004.html.

[2] Bell, Ian M.; et al. Preparation of piperidinonylcarboxamideazaindane derivatives for use as CGRP receptor antagonists. World Intellectual Property Organization, WO2012064910 A1 2012-05-18.