基本信息
(-)-二異松蒎基氯硼烷，英文名稱：(-)-Diisopinocampheyl chloroborane，CAS號(hào)：85116-37-6，分子式：C20H34BCl，分子量：320.75，熔點(diǎn)：52-56 °C(lit.)，沸點(diǎn)：66-69°C，密度：0.954 g/mL at 25°C，為無色透明液體。
背景技術(shù)
(-)-二異松蒎基氯硼烷是一種手性還原劑，它可以將手性酮還原為相應(yīng)的手性醇，這種手性還原技術(shù)在抗哮喘藥物孟魯斯特鈉和治療青光眼藥物布林佐胺等藥物中得到工業(yè)化應(yīng)用?？瓜幬锩萧斔固剽c的年銷售額在40億美金以上，原料藥的需求量非常大。隨著制劑專利的過期，孟魯斯特鈉的銷量在發(fā)展中國家，尤其是中國和印度這些哮喘高發(fā)地區(qū)還會(huì)繼續(xù)提升。根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，生產(chǎn)一噸孟魯斯特鈉(默沙東藥廠的專利藥)需要(-)-二異松蒎基氯硼烷1.5噸左右。因此，(-)-二異松蒎基氯硼烷的市場(chǎng)需求量很大，對(duì)原料藥以及藥品的成本影響也舉足輕重。
Herbert C.Brown 是最早從事二異松蒎基氯硼烷等硼烷類手性還原劑的權(quán)威,根據(jù)他們的研究發(fā)現(xiàn)(Herbert C.Brown、Bakthan Singaram,J.Org.Chem.1984,49,945-947)，使硼烷二甲硫醚與(-)-a-蒎烯在四氫呋喃(THF)中反應(yīng)制備(-)-二異松蒎烯基硼烷，二異松蒎烯基硼烷通過反應(yīng)中自然結(jié)晶可以由ee值92%的a-蒎烯合成ee值99%以上的(-)-二異松蒎烯基硼烷，他們的研究開創(chuàng)了可以通過市場(chǎng)上可以商業(yè)采購的較低旋光a-蒎烯合成高光學(xué)純度的異松蒎烯基硼烷，從而提高產(chǎn)物的ee值，但文獻(xiàn)的報(bào)道僅限于實(shí)驗(yàn)室水平，且需要的蒎烯光學(xué)純度要達(dá)到 92%，市場(chǎng)上難以采購。
合成方法
1、潔凈無水的2000升塘玻璃反應(yīng)釜，配備500升塘玻璃滴加罐和10平方的石墨冷凝器、減壓蒸餾溶劑儲(chǔ)罐，氯化氫通氣管路。用真空泵把反應(yīng)釜抽至真空度為0.09MPa以下，觀察30分鐘，反應(yīng)釜真空度沒有下降。向反應(yīng)釜內(nèi)通入氮?dú)?.15MPa，觀察30分鐘看反應(yīng)釜壓力沒有下降，如果不符合要求,需要檢查氣密性，直至反應(yīng)釜的氣密性達(dá)到上述要求。
2、上述2000升反應(yīng)釜氮?dú)庵脫Q三次。向反應(yīng)釜內(nèi)氮?dú)鈴呐鹜閮?chǔ)罐中氮?dú)鈮喝?0M硼烷二甲硫醚120升，加入四氫呋喃1000升，打開攪拌。
3、向反應(yīng)釜夾套內(nèi)通入冷凍鹽水。氮?dú)獗Ｗo(hù)下，反應(yīng)釜內(nèi)溫-10~10℃左右從從搪玻璃滴加罐向反應(yīng)釜內(nèi)滴加(-)-a-蒎烯(ee值85%)752公斤，至少0.5~2.0小時(shí)滴畢。
4、滴加完畢，維持內(nèi)溫-5~5℃繼續(xù)攪拌反應(yīng)，體系稍有放氣，并有放熱。攪拌約1.5小時(shí)會(huì)有變渾濁趨勢(shì)，待體系呈明顯白色渾濁時(shí)開始計(jì)時(shí)繼續(xù)攪拌反應(yīng)2小時(shí)。停止攪拌，內(nèi)溫-5~5℃靜置。
5、靜置3小時(shí)后，開動(dòng)攪拌15min，停止攪拌，-5~5℃靜置。
6、再次靜置4小時(shí)后，開動(dòng)攪拌15min，停止攪拌，-5~5℃靜置。
7、再次靜置4小時(shí)后，開動(dòng)攪拌15min，停止攪拌，-5~5℃靜置。
8、繼續(xù)靜置2小時(shí)，總共靜置約13小時(shí)后開始通入氯化氫。以上的靜置和攪拌，是為了通過結(jié)晶，實(shí)現(xiàn)光學(xué)純化。
9、氮?dú)獗Ｗo(hù)下向反應(yīng)釜內(nèi)通入氯化氫氣體，反應(yīng)生成的尾氣經(jīng)過堿吸收塔排空，控制反應(yīng)溫度-5~5℃左右，直至體系接近澄清時(shí)調(diào)緩?fù)馑俣?，直至體系徹底澄清整個(gè)通氣過程用時(shí)約10~14小時(shí)，共用去氯化氫88公斤。
10、壓回夾套的冷凍鹽水,改為減壓蒸餾裝置，用10~35℃左右的熱水加熱，蒸除四氫呋喃，維持內(nèi)溫10~30℃左右，直至二甲硫醚和大部分四氫呋喃被蒸完。
11、加入600公斤正庚烷，繼續(xù)蒸餾至氣相色譜測(cè)定四氫呋喃含量少于0.5%，二甲硫醚含量小于0.1%，(-)-二異松蒎基氯硼烷產(chǎn)品含量為60%時(shí)，停止蒸餾。
12、產(chǎn)品氮?dú)獗Ｗo(hù)下放料到200升的包裝桶內(nèi)，共得產(chǎn)品1258公斤，(-)-二異松蒎基氯硼烷的含量為60%(高效液相色譜法測(cè)定)，正庚烷含量為 40%，產(chǎn)率 98%。
參考文獻(xiàn)
[1]山東威智醫(yī)藥工業(yè)有限公司. 二異松蒎基氯甲硼烷的工業(yè)化生產(chǎn)方法:CN201210220097.8[P]. 2013-04-10.