背景及概述

靶向藥物投遞是增加藥物利用率、提高療效、降低成本、減少毒副作用的有效途徑。N?乙?；?D?半乳糖胺修飾的脂質體用作熒光標記物香豆素?6、siRNA藥物等的載體，可以促進藥物的靶向吸收。

圖1 N?乙?；?D?半乳糖胺的性狀圖

應用

N?乙?；?D?半乳糖胺是一種明確的肝臟靶向部分，得益于其與去唾液酸糖蛋白受體的高親和力。通過將其直接與寡核苷酸結合或將其作為靶向部分修飾到特定的遞送系統(tǒng)，N?乙?；?D?半乳糖胺在核酸劑的開發(fā)中取得了令人矚目的成功。

制備

現(xiàn)有技術中以糖胺鹽酸鹽為原料，包含兩種制備方法：一種是經過選擇性氨基乙?；苽涞玫?，選擇性乙酰化反應條件苛刻；另一種是過乙?；疍?半乳糖胺，然后水解酯基，保留酰胺基團[1]。

實驗操作：

S1：100L反應釜內，加入10kg D?半乳糖胺鹽酸鹽(以純度100％計，46.4mol，S1的1eq，CAS號1772?03?8)，控溫0℃，加入30kg醋酸酐(約6eq)，30kg吡啶(約8eq)，攪拌1?2小時，再加入4?二甲氨基吡啶200g(底物質量2％)，升溫至室溫，攪拌10h，反應結束；

S1后處理：減壓除去溶劑后，加入甲苯10kg帶蒸溶劑，至不再出餾，降至室溫。加入30kg無水甲醇打漿2h，抽濾，烘干得白色固體(D?半乳糖胺五乙酸酯含量98％，鈣型陽離子交換柱檢測)16.13kg。

S2：100L反應釜內加入10kg的D?半乳糖胺五乙酸酯中間體(CAS號76375?60?5，S2的1eq)，甲醇70kg，加入約3.5kg甲醇鈉調pH至9?10，室溫攪拌4h。

S2后處理：加入預處理的陽離子交換樹脂，調節(jié)pH至中性，過濾除去樹脂。減壓蒸餾除盡溶劑，使用無水乙醇重結晶，得到白色固體(N?乙酰基?D?半乳糖胺含量99％，鈣型陽離子交換柱檢測，N?乙?；?D?半乳糖胺CAS號1811?31?0)4.2kg。

參考文獻

[1] CN 113150046 A