背景及概述

替卡格雷(ticagrelor)是美國阿斯利康公司研發(fā)的新型抗凝血藥，2010年12月獲歐盟批準，2011年7月在美國上市。2-丙硫基-4，6-二氯-5-氨基嘧啶(1)是替卡格雷的重要中間體。

制備

通常用硫代巴比妥酸為原料，經(jīng)烷基化、硝化(濃硝酸、發(fā)煙硝酸或混酸)制得2-丙硫基-4，6-二羥基-5-硝基嘧啶，再經(jīng)三氯氧磷氯代、還原制得4，6-二氯 -2-(丙硫基)-5-氨基嘧啶[1]，但存在以下問題：①烷基化所用碘丙烷成本較高；②硝化反應(yīng)操作存在安全風(fēng)險，對設(shè)備要求較高；③氯代時需用毒性較大的三氯氧磷，造成環(huán)境污染。本研究進行了工藝改進，合成路線見圖1。

圖1 4，6-二氯 -2-(丙硫基)-5-氨基嘧啶的合成路線

實驗操作：

硫代巴比妥酸鈉(2)

將丙二酸二乙酯(30.3ml，0.2mol)、硫脲(15.2g，0.2mol)和甲醇(20ml)加至250ml反應(yīng)瓶中，攪拌加熱回流，76~78℃滴加新制0.45g/ml甲醇鈉(30ml，0.25 mol)，約45 min 滴完。繼續(xù)回流反應(yīng)4h。冷卻至20~25℃，攪拌1h后過濾，濾餅用甲醇(10mlx3)洗滌，烘干，得白色粉末狀固體2(31.0g)，mp307~310℃(文獻[1]:300℃)，直接用于下步反應(yīng)。

2-丙硫基-4，6-二羥基嘧啶(3)

250ml反應(yīng)瓶中加入如上所得2、水(100ml)和甲醇(50ml)，攪拌下加入碘化四丁銨(5.5 g，0.015mol)。20~25℃滴加溴丙烷(23.3g，0.19 mol)，約15 min滴完。同溫攪拌15 min。滴加飽和氫氧化鈉溶液(25ml，0.34mol)，約30min滴完。氮氣保護下于20~25℃攪拌22~24h加4mol/L鹽酸調(diào)至pH3~4，析出固體。過濾，濾餅依次用水(10mlx3)和甲醇(10ml*3)洗滌，烘干，得白色粉末狀固體3(31.0g，以丙二酸二乙酯計收率83.3%)。

2-丙硫基-4，6-二羥基-5-硝基嘧啶(4)

將3(200g，0.108mol)溶于冰乙酸(100ml)得到混合溶液a，30%硝酸(33ml，0.143mol)為溶液b。將a、b分別從管式反應(yīng)器的兩端通入，反應(yīng)溫度63~65℃，停留時間50s，收集反應(yīng)液，20~25℃攪拌2h，過濾，濾餅用水(10mlx3)洗滌，烘干，得黃色粉末狀固體 4?；厥账嵋褐腥?75 ml加入3(20.0g，0.108mol)的乙酐(28ml)溶液得到混合溶液a，其余酸液中加入濃硝酸(6.435 ml，0.093 mol)得溶液b，重復(fù)套用兩次，平均收率為92.0%，mp196~198℃。

2-丙硫基-4，6-二氯-5-硝基嘧啶(5)

250ml反應(yīng)瓶中加入4(5g，21.6 mmol)、三苯氧膦(6g，21.6mmol)和甲苯(100ml)，攪拌下加熱回流。112~115℃滴加BTC(6.4g，21.6mmol)的甲苯(20ml)溶液，約1h滴完。繼續(xù)回流反應(yīng)20min。停止加熱，減壓除去溶劑，剩余物溶于二氯甲烷(100ml)，用水(30mlx3)洗滌。減壓除去溶劑，剩余物經(jīng)柱色譜[流動相:石油醚-二氯甲烷(20∶1)]分離，得黃色油狀液體5(5.2g，90%)。

4，6-二氯 -2-(丙硫基)-5-氨基嘧啶(1)

將5(5g，18.7mmol)懸浮于乙醇(50ml)中，加入5%Pd/C(0.5g)，常壓攪拌下通入氫氣，于40~42℃反應(yīng)8h，過濾，濾餅用少量乙醇多次洗滌，合并濾液及洗液，減壓除去溶劑，得黃色油狀液體1(4.3 g，97%)。純度98.77%。 

參考文獻

[1] Patent: US2011/71290 A1, 2011 ;