背景

手性藥物是醫(yī)藥行業(yè)的前沿領(lǐng)域，據(jù)報道，世界單一對映形式手性藥物銷售額持續(xù)增長，其市場份額1996年為27%，到2006年已增加到61%。(S)-2-甲基-CBS-噁唑硼烷和(R)-2-甲基-CBS-噁唑硼烷，因為能夠高度對映選擇性的、接近定量的、快速的催化硼烷還原酮成仲醇，所以在藥物合成上被廣泛應(yīng)用。例如:止吐藥物阿瑞匹坦的重要中間體(S)-3,5-二-三氟甲基-苯乙醇就是通過(S)-2-甲基-CBS-噁唑硼烷催化硼烷還原3,5-二-三氟甲基-苯乙酮得到的，默克公司和先靈葆雅公司合作開發(fā)的Ezetimbe+辛伐他汀雖然在2004年中期才上市銷售,但表現(xiàn)驚人,成為銷售增長最快的藥物，其中Ezetimbe的合成就應(yīng)用到了(S)-2-甲基-CBS-噁唑硼烷，具有巨大生物學(xué)和藥學(xué)活性的化合物反式-取代吡咯烷(1)的全合成也用到了(S)-2-甲基-CBS-噁唑硼烷。

制備

以硼烷為起始原料，合成(S)-2-甲基-CBS-噁唑硼烷及其甲苯溶液還沒有相關(guān)文獻(xiàn)報道?，F(xiàn)有的制備方法是:(S)-11-二苯基脯氨醇與甲基硼酸酐在甲苯中反應(yīng)得到(S)-2-甲基-CBS-噁唑硼烷，該制備方法要求對(S)-11-二苯基脯氨醇合成的反應(yīng)溫度要求嚴(yán)格控制，其中由(S)-脯氨酸-N-羧基環(huán)內(nèi)酸酐與格氏試劑合成(S)-11-二苯基脯氨醇硫酸鹽一步需要精確控制反應(yīng)溫度-10℃~-15℃。

目前在制備(S)-2-甲基-CBS-噁唑硼烷及其甲苯溶液方面存在一些挑戰(zhàn)和不足之處。其中，關(guān)于(S)-11-二苯基脯氨醇的合成和反應(yīng)條件的嚴(yán)格控制確實可能帶來操作上的困難和成本上的增加。另外，甲基硼酸酐的制備方法中存在一些反應(yīng)條件要求和產(chǎn)率限制。針對這些不足之處，研究人員可以進(jìn)一步探索和優(yōu)化制備方法，以提高反應(yīng)條件的控制性、成本效益和產(chǎn)率。例如，可以考慮尋找新的合成路徑，簡化反應(yīng)步驟，優(yōu)化催化劑選擇，并改進(jìn)溶劑處理和氮氣利用等方面。此外，繼續(xù)進(jìn)行研究和開發(fā)新的制備方法，如使用新的催化劑、改進(jìn)反應(yīng)條件和溶劑選擇等，將有助于降低成本、提高產(chǎn)率以及改善反應(yīng)的可擴(kuò)展性和工藝操作條件的可控性。

參考文獻(xiàn)

[1]上海威智醫(yī)藥科技有限公司.(S)或(R)－2－甲基－CBS－噁唑硼烷及其甲苯溶液的制備方法:CN101274938A[P].2008-10-01