背景及概述^[1][2]

螺旋霉素是大環(huán)內(nèi)酯類抗生素之一。由產(chǎn)二素產(chǎn)生?？咕V與紅霉素相似。其體外的抗菌活性比紅霉素弱，但臨床效果卻比它好。對紅霉素和青霉素耐藥的菌株如金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)等仍有良好的抗菌活性?？诜孜?。毒性低?？捎糜谥委熡山瘘S色葡萄球菌、鏈球菌(Streptococcus spp)、肺炎鏈球菌(S.pneumoniae)、腦膜炎奈瑟氏球菌(Neisseria meningitidis)、淋病奈瑟氏球菌(N.gonorrhoea)和大腸埃希氏菌(Escherichia coli)等所引起的各種感染。

組成^[2]

螺旋霉素是一種復(fù)合種成分，并且不同成分具有的抗菌活性也差別很大。螺旋霉素I的抗菌活性最強(qiáng)，螺旋霉素II及阻次之。不同國度，其組分構(gòu)成及需求不太一樣。在國內(nèi)，主要是需要螺旋霉素II及III兩個(gè)組分，而螺旋霉素I的百分含量必須控制到低于12％的水平才能夠符合企業(yè)和國家的要求。因?yàn)?，螺旋霉素I的含量過高，可能會對人體產(chǎn)生較強(qiáng)的副作用，需要嚴(yán)格控制。

藥理作用^[3]

螺旋霉素游離堿為白色至淡黃色粉末；味苦，微溶于水，易溶于多種有機(jī)溶劑。本品效價(jià)為每毫克含2700單位。臨床常用其硫酸鹽，穩(wěn)定，易溶于水與乙醇?？咕V類似紅霉素、泰樂菌素，對肺炎鏈球菌、化膿性鏈球菌、葡萄球菌、腦膜炎球菌、支原體等有抗菌作用。

應(yīng)用^[3]

螺旋霉素在臨床上的應(yīng)用還是較為廣泛的，可用于治療呼吸道感染引起的疾病。并且在一些國家，螺旋霉素依舊是一種治療牙源性感染的指定藥物，如急性牙周炎、冠周炎、牙髓胳腫等疾病?，F(xiàn)螺旋霉素、阿莫西林及滅滴靈對牙周炎方面的治療有一定的作用。

體外的試驗(yàn)還表明，牙周炎患者中對螺旋霉素、阿莫西林、滅滴靈的耐藥性發(fā)生率分別為48.7％、62.2％、27％。并且每個(gè)牙周炎患者都被進(jìn)行了牙銀菌群的分析測定，發(fā)現(xiàn)不同患者牙銀上的菌群種類存在顯著差異性，并且不同菌群產(chǎn)生耐藥的可能性也存在很大差異。當(dāng)滅滴靈與阿莫西林及螺旋霉素分別聯(lián)合使用時(shí)，對牙跟菌群都存在顯著的抑制作用。

在此，針對那些服用阿莫西柿后會出現(xiàn)過敏現(xiàn)象的病患而言，滅滴靈與螺旋霉素的出現(xiàn)無疑是給了他們早日恢復(fù)健康的希望，也更加彰顯了迄兩種藥物在臨床上的潛在應(yīng)用價(jià)值。此外，國內(nèi)也有研究證實(shí)了，聯(lián)合使用乙酰螺旋霉素及滅滴靈可有效的治愈某些牙周疾病，如牙周的囊腫、牙周及牙銀的發(fā)炎等。

目前，在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域器官移植己算得上是較為成熟的技術(shù)，但是，器官移植后也常常會無可避免的伴隨著一些并發(fā)癥的發(fā)生，如腎移植后就比較容易遭受肺炎衣原體的感染，需要及時(shí)進(jìn)行救治，否則病人容易遭受到更嚴(yán)重的危害。因?yàn)樗且环N具有傳染性的病原體，可引發(fā)許多相關(guān)的疾病。羅旋霉素對腎移植后出現(xiàn)的肺炎衣原體感染有一定的功效。螺旋霉素如同其它大環(huán)內(nèi)酯類抗生素一樣，具有較好的抗笛作用，并在高濃度下，具有殺菌作用。

針對的菌群主要是細(xì)菌類，對真核微生物就起不到該有的抗菌作用。其抗菌機(jī)理主要是阻斷蛋白質(zhì)的合成但具體是如何抑制蛋白質(zhì)合成的，卻不是特別清楚，有研究表明，螺旋霉素主要結(jié)合到核糖體的50S亞基上耐氣結(jié)合比例為1:1［氣推測螺旋霉素可讓氨基醜－ｔＲＮＡ從核糖體上脫落下來，因而就將多膚鏈的延伸過程給阻斷了，導(dǎo)致蛋白質(zhì)的合成也得終止。

目前，臨床主要用于上述敏感菌所致的禽慢性呼吸道病、中耳炎、牛乳腺炎、膽囊炎及眼科感染等，也作為豬飼料添加劑，用以防治敏感菌引起的感染或促進(jìn)生長。

用法與用量^[3]

混飼：每1000千克飼料，雛雞5～20克，哺乳仔豬5～100克。

皮下或肌肉注射：一次量，每千克體重，馬、牛4～10毫克，羊、豬、犬10～50毫克，家禽25～50毫克，犬25～50毫克，每日1次。

內(nèi)服：一次量，每千克體重，馬、牛8～20毫克，豬、羊20～100毫克，家禽50～100毫克，每日1次；犬、貓15～20毫克，每日3次。

混飲：每升水，家禽400毫克，連用3天，預(yù)防劑量減半。

不良反應(yīng)^[3]

螺旋霉素不良反應(yīng)較紅霉素輕，偶有胃腸道反應(yīng)，如惡心、嘔吐、食欲不振、便稀、腹瀉等，常發(fā)生于大劑量用藥時(shí)。

藥物過敏反應(yīng)少見，主要為藥疹，一旦發(fā)現(xiàn)即停止用藥。

注意事項(xiàng)^[3]

(1)本品與其他大環(huán)內(nèi)酯類有較密切的交叉耐藥性。

(2)本品胃酸影響較小，可與食物同用。

藥物聯(lián)用^[3]

1）茶堿：可使茶堿作用增強(qiáng)，聯(lián)用時(shí)應(yīng)減少茶堿用量。

2）頭孢唑啉：螺旋霉素具有快速抑菌作用，可使頭孢唑啉的快速殺菌效能受到明顯抑制。

3）泰樂菌素、卡那霉素、喹乙醇、桿菌肽鋅、北里霉素、維吉尼霉素、-黃霉素：均不宜與螺旋霉素配伍，有配伍禁忌。

生物合成^[2]

螺旋霉素生物合成過程中的中間體是需按照一定的順序才能最終合成產(chǎn)物的，在菌株的代謝作用下，淀粉、葡萄糖、植物油及某些氨基酸等可轉(zhuǎn)化為螺旋霉素的前體物（乙酸、丙酸、丁酸等），再經(jīng)過縮合反應(yīng)可合成普拉特內(nèi)酯。但在合成普拉特內(nèi)酯II的途徑中，若添加了淺藍(lán)菌素，則會阻遏它的形成，并最終影響產(chǎn)物的合成。普拉特內(nèi)酯I需在Srm26的催化作用下，將其C9-基還原成哲基后才發(fā)生后續(xù)反應(yīng)。普拉特內(nèi)酯II在經(jīng)過一系列反應(yīng)依次與碳霉氨糖、富樂氨糖、碳霉糖結(jié)合后即可形成螺旋霉素I，此時(shí)在C3-?；傅淖饔孟录纯赊D(zhuǎn)化為螺旋霉素II/III。

純化^[4]

一種螺旋霉素的純化方法，所述的方法包括如下步驟：

1)將胞內(nèi)含螺旋霉素的鏈霉菌發(fā)酵液加入絮凝劑聚合氯化鋁進(jìn)行固液分離，獲得濾液；該步驟中，加入絮凝劑后，菌體發(fā)生自溶，從而釋放出胞內(nèi)螺旋霉素；

2)將步驟1)獲得的濾液調(diào)節(jié)pH為9.0～9.5，再加入酯酸丁酯，離心分離酯酸丁酯層，得分離后的酯酸丁酯相；其中，采用堿液調(diào)節(jié)pH，堿液為液堿與去離子水體積比1：3配置而成。步驟1)獲得的濾液與酯酸丁酯的混合體積比為2.5：1至3：1；

3)用去離子水洗滌步驟2)所得酯酸丁酯相，攪拌、靜置分離除去洗水；其中，用于洗滌的去離子水的pH用氨水調(diào)節(jié)到7.5至8.5；優(yōu)選的，每次洗滌去離子水的用量為酯酸丁 酯相體積的10％至15％，洗滌次數(shù)優(yōu)選為2次；

4)用草酸溶液反萃取步驟3)洗滌后的酯酸丁酯相，攪拌、靜置分離出水相，收集水相得水提液；其中，草酸溶液為質(zhì)量分?jǐn)?shù)1.5％的草酸溶液，并控制水相pH為4.2至4.8；優(yōu)選的，每次洗滌草酸溶液的用量為酯酸丁酯相體積的10％至15％，洗滌次數(shù)優(yōu)選為2次；

5)調(diào)整步驟4)獲得的水提液pH到5.2至5.5，用二氯甲烷洗滌水提液，攪拌、靜置分離除去二氯甲烷；其中，調(diào)整pH根據(jù)酸堿需要采用濃氨水或者草酸；優(yōu)選的，每次洗滌二氯甲烷的用量為水提液體積的10％至15％，洗滌次數(shù)優(yōu)選為2次；該步驟中分離除去的二氯甲烷指的是二氯甲烷相；

6)將步驟5)洗滌后的水提液減壓蒸發(fā)除溶媒；減壓蒸發(fā)除溶媒主要原理是通過減壓降低有機(jī)溶劑的沸點(diǎn)，同時(shí)可以采用擴(kuò)大液體表面積或者加溫的方法加快蒸發(fā)速度；優(yōu)選的，采用-50至-100帕的負(fù)壓或其他合理的氣壓值，同時(shí)采用常溫下增大表面積的方式提 高蒸發(fā)效率；

7)將步驟6)除溶媒后的水提液脫色，攪拌，過濾，得脫色液；

8)將步驟7)脫色后的脫色液加熱結(jié)晶得到結(jié)晶混合物；

主要參考資料

[1] 微生物學(xué)詞典

[2] 螺旋霉素的生物合成及有效組分優(yōu)化研究

[3] 獸藥臨床合理應(yīng)用指南

[4] CN201710673648.9 一種螺旋霉素的純化方法