背景及概述^[1]

魯比前列素（英文名：lubiprostone）在美國市場上市，是個美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準上市的化學類便秘治療藥物。迄今為止它也是唯一獲準在瑞士治療長期慢性特發(fā)性便秘的一種處方藥。與其他緩瀉劑相比，其不僅具有很好的便秘治療效果，而且長期應用耐藥性發(fā)生率低，同時還具有劑量小的優(yōu)點。魯比前列酮屬于前列腺素類的藥物。

前列腺素是一類重要的內源性天然產(chǎn)物，其具有多重生物活性。其對人體的毒性小，服用微量就能夠發(fā)揮出各種生理作用。因此，其在藥學、醫(yī)學、化學及生物學方面都引發(fā)廣泛關注。魯比前列酮結構主要為具有五元脂肪環(huán)、帶有兩個側鏈的20個碳的酸。其中五元環(huán)上含有多個手性碳原子和兩個側鏈，這些手性碳原子分別控制各個手性中心的構型，致使立體選擇性合成難度較大。

藥理作用^[2]

本品為一局限性氯離子通道激活劑，可選擇性活化位于胃腸道上皮尖端管腔細膜上的2型氯離子通道(C lC-2)，增加腸液的分泌和腸道的運動性，從而增加排便，減輕慢性特發(fā)性便秘的癥狀，且不改變血漿中鈉和鉀的濃度。

毒理研究^[2]

致癌、致突變作用、對生育能力的影響：在為期2 年的致癌實驗中，分別給與小鼠25，75，200或500 μg kg- 1 d- 1 (約是人體推薦劑量的2，6，17及42倍)，腫瘤發(fā)生率未見明顯增加。另一項試驗以SD 大鼠為標本，分別給與20，100及400 μg kg- 1 d-1 (約為人體推薦劑量的3，17和68倍)，在400 μg kg-1 d-1的劑量下，雌性大鼠間質細胞腺瘤的發(fā)生率明顯增加，雄性大鼠肝細胞腺瘤發(fā)生率明顯增加。體外試驗未發(fā)現(xiàn)遺傳毒性。大鼠劑量>1 000μg kg-1 d-1，對生育能力和繁殖功能無影響。

致畸作用：本品妊娠用藥級別為C 。分別給大鼠和家兔2 000和100 μg kg -1 d- 1的劑量，均未發(fā)現(xiàn)致畸作用；給予豚鼠10 和25 μg kg -1 d -1，重復給藥40 ～ 53 d時，有流產(chǎn)發(fā)生。

藥動學^[2]

因本品生物利用度很低，血藥濃度低于檢測定量水平(10 pg mL- 1 )，而無法準確測定其藥動學參數(shù)，目前僅能測定其活性代謝產(chǎn)物M3。單劑口服24 μg 后，M3 Tmax為1. 14 h，Cmax為41. 9pg mL- 1，AUC為59. 1 pg h mL- 1 。蛋白結合率為94%，除胃腸道外，其他組織只有極微量分布。本品在胃、空腸迅速廣泛代謝，分子中15 位羰基被還原為M3。其生物轉化并非肝細胞色素P450 系統(tǒng)介導，而是被碳酰還原酶所代謝。M3 的半衰期為0. 9 ～ 1. 4 h?？诜酒?2 μg后，24 h尿液中回收率為60%，168 h內糞便中回收率為30%。排泄物中的本品和M 3為痕量。高脂肪餐可使本品Cmax降低55%，AUC 不變，臨床意義不明。迄今尚無肝腎功能不全者的藥動學資料。

適應證^[2]

成人慢性特發(fā)性便秘。

藥物不良反應^[2]

有1 429例患者參加的臨床試驗中，服用本品24 μg，bid，常見不良反應為胃腸道癥狀，其中惡心發(fā)生率為13. 2%，呈劑量依賴性，與食物同服可降低其發(fā)生率；腹瀉發(fā)生率為3. 4%，與劑量無關。對電解質無明顯影響。其他還有暈厥、震顫、感覺異常、味覺異常、僵直、無力、疼痛、水腫、哮喘、呼吸痛、咽喉發(fā)緊、精神緊張、面紅、心悸、食欲減退等。

禁忌證^[2]

對本品過敏和機械性腸梗阻病史者禁用。孕婦及哺乳期婦女慎用。

藥物相互作用^[2]　

體外試驗證實，本品與其他藥物發(fā)生相互作用的機率很小。體外肝微粒體的研究顯示，碳酰還原酶在該藥生物轉化中起作用，同時該藥既不誘導也不抑制細胞色素P450酶，包括3A4，2D6，1A 2，2A6，2B 6，2C 9，2C 19和2E1等。

藥物過量^[2]

曾報道2例用藥過量的病例，第1例為3歲幼兒，誤服本品膠囊7 ～ 8粒(24 μg)，經(jīng)治療后痊愈。第2例為試驗者，服用96 μg d- 1，共8 d，結果未發(fā)生任何不良反應。在另一項心臟復極化試驗中，51例患者誤服本品單劑量144 μg(是推薦劑量的6倍)，結果39例患者出現(xiàn)不良反應。

臨床評價^[2]

劑量選擇試驗：一項雙盲、組間平行、安慰劑對照、第二相研究中[ 1]，特發(fā)性便秘的患者每周自然排便<3次，經(jīng)過2 周的基線沖洗后，接受雙盲治療，隨機分為安慰劑組(n =33)和本品24 μg d- 1 (qd，n =33)，48 μg d- 1 (b id，n =33)和72 μg d- 1 (tid，n =32)3個劑量組。結果本品3個劑量組患者臨床癥狀都有所減輕，平均每周排便次數(shù)從基線的1. 5次分別升至第1周5. 5，6. 9和6. 1次；第2周5. 6，5. 8和5. 8次。治療2和3 周無統(tǒng)計學差異。

另2項雙盲、安慰劑對照試驗，設計完全一樣，慢性特發(fā)性便秘的患者試驗前平均每周大便次數(shù)<3次，便秘6個月以上，且滿足至少下列條件之一，① 硬糞占總排便量的至少1 /4。② 感覺排便不凈。③ 排便用力。經(jīng)過2周的基線沖洗后，共479例患者參與試驗，其中女性占88. 9%，平均年齡47.2(20. 0 ～ 81. 0)歲，隨機接受本品24 μg，bid或安慰劑為期4周的治療。

結果2項試驗中，服藥后第1個24 h內排便的患者的百分數(shù)都明顯高于安慰劑組，分別為56. 7%和36. 9% 及62. 9%和31. 9%，第1次排便時間也較安慰劑組短。此外，癥狀、體征和便秘的程度也明顯減輕，1 周后，每周排便次數(shù)由(1.5 ±0. 9)次增加至(5. 4 ±4. 0)次，差異有顯著統(tǒng)計學意義(P <0. 01)。治療4周后停藥，未出現(xiàn)反跳。在871例患者(86. 1%為女性)中進行的本品安全性長期臨床試驗，服用24 μg，bid，治療6 ～12個月，結果顯示本品可減輕患者腹部脹氣、不適和便秘的嚴重程度。

規(guī)格與包裝^[2]

軟膠囊：24 μg，50粒/盒 。

制備 ^[1]

 1）化合物4 的合成

將205 g 的四丁基氟化銨加入到105 g 化合物3 和1500 mLTHF 的混合液中，室溫攪拌12h，將反應濃縮至無液滴流出后，加入硅膠制砂上樣，用石油醚/乙酸乙酯( 60∶1 ～ 20∶1) 柱層析得化合物4 45.2 g 油狀產(chǎn)品。收率： 62.2%。

2）化合物5 的合成

將90 g 戴斯馬丁氧化劑加入到45g 化合物4 和900 mL 二氯甲烷的混合液中，室溫反應12h，過濾，將濾液加入硅膠制砂過柱，用石油醚/乙酸乙酯( 40∶1 ～ 10∶1) 柱層析得化合物5 30.4g 油狀產(chǎn)品。收率： 68.1%。

3）化合物7 的合成

氮氣保護下，將化合物6 45 g 溶于100mL MTBE 中，加入一水氫氧化鋰6.9g 室溫反應1h。加入化合物5 30 g 和200 mL二氯甲烷的混合溶液，再加入8 mL H2O，反應體系升溫到45℃反應24h。向體系加480 mL 水，攪拌20min，乙酸乙酯提取三次，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，用石油醚/乙酸乙酯( 30∶1 ～ 5∶1) 柱層析得化合物7 28 g 油狀產(chǎn)品。收率：61.4%。

4)化合物8 的合成

氮氣保護下，將27 g 化合物7 和230 mL 甲苯冷至－ 78℃。緩慢滴加248 mL 25%的DIBAL-H 的正己烷溶液，加完后，保溫反應2h。緩慢滴加407 mL 25% 的酒石酸鉀鈉水溶液，加完后升溫至室溫，繼續(xù)劇烈攪拌3h，至溶液澄清，分出有機相，水相用乙酸乙酯提取。合并所有有機相加入無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，用石油醚/乙酸乙酯( 30∶1 ～ 1∶1) 柱層析得化合物8 24g 油狀產(chǎn)品。收率： 88.0%。

5)化合物10 的合成

將50 g 化合物9 和125 mL THF 冷至0 度，攪拌10 min，滴加400 mL LHMDS 的四氫呋喃溶液，加完保溫，攪拌10 ～ 15 min后，滴加24 g 化合物8 的300 mL 四氫呋喃溶液，加完后保溫反應0.5h。加入1000mL 水和1000mL 甲基叔丁基醚，室溫攪拌20 min，分出水相，調pH 值至6 ～ 7，用乙酸乙酯提取，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，石油醚/乙酸乙酯( 25∶1 ～ 10∶1)柱層析得25g 化合物10。收率85.7%。

6) 化合物11 的合成

將化合物10 14 g 溶于28 mL 乙酸乙酯中，加入10% Pd /C( 50% H2O) 5 g，抽換氫氣，室溫常壓反應2 h，過濾，濾液減壓濃縮得7-［( 1R，2R，3R，5S)-2-( 4，4-二氟-3-羥基辛基)-5-羥基－ 3-( 2-四氫吡喃氧基) 環(huán)戊基］庚酸( 11) 14g，白色固體。收率： 99.2%。

7)化合物12 的合成

將化合物11 12g 溶于240 mL 二氯甲烷中，加入戴斯馬丁氧化劑16g，室溫反應14h，加飽和亞硫酸鈉水溶液淬滅多余的戴斯馬丁氧化劑，待基本澄清后加飽和碳酸氫鈉水溶液30mL攪拌20 min，加乙酸乙酯萃取，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，用石油醚/乙酸乙酯( 20 ∶ 1 ～ 5 ∶ 1) 柱層析得7 －

［( 1R，2R，3R，5S)-2-( 4，4-二氟-3-氧代辛基)-5-氧代－ 3-( 2-四氫吡喃氧基) 環(huán)戊基］庚酸( 12) 10 g 淺黃色油狀物，收率： 84.0%。

8)魯比前列酮的合成

將化合物12 10 g 和50 mL 乙腈冷至0 ～ 5℃，加入乙腈/85%磷酸/水= 10 mL/50 mL/10 mL 的混合溶液，加完后保溫反應2h，加水100 mL 稀釋，乙酸乙酯萃取三次，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，用石油醚/乙酸乙酯柱( 10∶1 ～ 3∶1) 層析得魯比前列酮粗品約8.1 g。將其用乙酸乙酯/正己烷析晶，干燥得7.57 g 白色固體，收率： 92%，HPLC： 99.94 %。

主要參考資料

[1] 魯比前列酮合成工藝研究

[2] 魯比前列酮

[3] 魯比前列酮的合成