背景及概述^[1][2]

醋酸曲普瑞林是一種人工合成的促黃體素釋放素類似物，在天然LHRH的基礎(chǔ)上，利用D-Trp將LHRH肽鏈第六位上的Gly取代，產(chǎn)生一種生物學(xué)活性作用較強的合成促性腺激素釋放激素的相似物，其結(jié)構(gòu)的改良增強了它和垂體受體的親和性并且減緩靶組織的鈍化作用，并且相較于天然LHRH，具備了更長的體內(nèi)半衰期和更強的生物學(xué)穩(wěn)定性。在臨床上主要用于治療子宮肌瘤，兒童真性性早熟，女性子宮內(nèi)膜異位癥，在不孕癥的治療時可用于體外受精-胚胎移植過程。

制備^[1]

特異性微波合成制備醋酸曲普瑞林的方法，操作步驟如下：

步驟一：以溶脹、脫保護并洗滌后的取代度為0.3～0.5mmol/g的Rink Amide-AM Resin氨基樹脂為起始樹脂載體，依次與活化的保護氨基酸溶液于恒溫震蕩器中反應(yīng)，通過 固相合成法的縮合反應(yīng)接入相對應(yīng)的保護氨基酸，得到曲普瑞林前體肽Ⅰ-氨基樹脂；

步驟二：對曲普瑞林前體肽Ⅰ-氨基樹脂溶液進行脫保護并洗滌，得到固體顆粒；該 固體顆粒用于進行切割反應(yīng)，沉降后，得到曲普瑞林粗肽Ⅱ；

步驟三：對曲普瑞林粗肽Ⅱ進行純化，純化選用C4填料制備柱，以A相：0.1％乙酸/ 水，B相：0.1％乙酸或乙腈為流動相，以B.Cone/％(5→70)，0→60min的梯度程序進行多肽的分離提純，得到醋酸曲普瑞林。

本方法的有益技術(shù)效果：

(1)本發(fā)明中通過降低流動性PH值以提高離子配對能力，有利于純化并提高純度，并且優(yōu)化了純化梯度，縮短了純化時間，節(jié)省了純化流動相的使用，降低了生產(chǎn)成本；以乙 酸代替三氟乙酸調(diào)節(jié)流動相PH，避免了最終產(chǎn)品中含有三氟乙酸，降低產(chǎn)品毒性，簡化了工藝流程。

(2)本發(fā)明利用Fmoc固相合成原理，開發(fā)了固相合成技術(shù)，采用常見易得、低成本的試劑縮合反應(yīng)，并采用特有的純化工藝條件，使得曲普瑞林粗品收率高達80％以上，其純 品收率達到50％，大大提高了曲普瑞林的收率；本發(fā)明操作簡單，合成周期短，生產(chǎn)成本低，副產(chǎn)物少，產(chǎn)品收率高，利于工業(yè)化生產(chǎn)。

(3)本發(fā)明改善了異構(gòu)化現(xiàn)象，利用微波技術(shù)特有能量打破序列由于合成產(chǎn)生的二級結(jié)構(gòu)，從而提高多肽的生物活性，實現(xiàn)了高活性、高收率的生產(chǎn)工藝目的。

(4)本發(fā)明采用純化工藝進行曲普瑞林粗肽的純化，產(chǎn)品純度達到99％，產(chǎn)品收率 達到50％以上，在保證收率的同時大大縮短了生產(chǎn)周期，降低了生產(chǎn)成本，有利于大量生產(chǎn)，具有良好的市場應(yīng)用前景。

藥理作用^[2]

曲普瑞林系合成的促性腺激素釋放激素(GnRH)的類似物。其結(jié)構(gòu)的改良是將天然分子結(jié)構(gòu)中的第六個左旋氨基酸(甘氨酸)，以右旋色氨酸取代。曲普瑞林作用與GnRH相同，但其血漿半衰期延長且對GnRH受體的親和力更強，因此曲普瑞林成為GnRH受體的強力激動劑。曲普瑞林注射后，最初會刺激垂體分泌促性腺激素(Gn)，即黃體生成素(LH)和卵泡刺激素(FSH)。當(dāng)垂體經(jīng)過長期的刺激后會進入不應(yīng)期，促性腺激素的釋放會減少，因而使性類固醇(睪丸酮或雌激素)降低至去勢水平。上述作用是可逆轉(zhuǎn)的。

臨床應(yīng)用和適應(yīng)癥^[2]

輔助生殖技術(shù)(ART)，例如體外受精術(shù)(IVF)。 激素依賴型前列腺癌。 性早熟。 子宮內(nèi)膜異位癥。 子宮肌瘤。

不良反應(yīng)^[2]

由于激素的產(chǎn)生被抑制而可能引起的藥理副作用包括：男性：熱潮紅、陽痿及性欲減退。女性：熱潮紅、陰道干涸、交媾困難、出血斑及由于雌激素的血濃度降低至絕經(jīng)后的水平所可能引起的輕微小梁骨基質(zhì)流失。但是，一般在治療停止后六至九個月均可完全恢復(fù)正常。其他少見的副作用：注射部位局部反應(yīng)、輕微過敏癥狀(發(fā)燒、發(fā)癢、出疹、過敏反應(yīng))、男子女性型乳房、出血斑、頭痛、疲憊及睡眠紊亂。上述副作用一般比較溫和，停藥后將會消失。

孕婦及哺乳期婦女用藥^[2]

動物實驗結(jié)果未發(fā)現(xiàn)致畸胎現(xiàn)象。對人類則無足夠經(jīng)驗。因此，婦女在使用曲普瑞林前必須接受驗孕確保未孕。對于使用曲普瑞林對哺乳的影響，并沒有足夠的研究數(shù)據(jù)。

注意事項^[2]

治療時應(yīng)密切監(jiān)測性類固醇血清水平。男性:少數(shù)病人在治療開始時，因血清睪丸酮含量短暫增加，可能會引起暫性如尿道梗阻或骨骼疼痛等第二癥狀的惡化。因此，在治療的周內(nèi)需嚴(yán)密監(jiān)護，在療程開始時使用抗雄激素的藥物可防止血清睪丸酮水平暫時性增加。對有關(guān)癥狀，可對癥治療。 女性:治療前必須確認病人并未懷孕。在治療期的個月里，病人應(yīng)使用激素類以外的方法來避孕。女性在使用曲普瑞林治療期間，不得服用含雌激素類藥物，在治療子宮肌瘤時，需經(jīng)常使用如超聲影象技術(shù)的方法，測量子宮及肌瘤的大小。有少數(shù)病例，當(dāng)子宮迅速縮小，其速率與肌瘤縮小的速率比較不成比例時，會引起出血及膿血癥。為了防止在輔助生育時產(chǎn)生刺激過度，應(yīng)對卵泡的生長及黃體期作謹(jǐn)慎的監(jiān)測，對多囊卵泡的病人更應(yīng)特別留意。

主要參考資料

[1] CN201610926417.X 特異性微波合成制備醋酸曲普瑞林的方法

[2] 醋酸曲普瑞林注射液說明書