背景及概述^[1][2]

尿素循環(huán)是一種代謝過程，通過該代謝將人體的氮排出，有6種酶參與該過程，任何一種酶出現(xiàn)缺陷都會使該代謝過程紊亂，導(dǎo)致多余的氮(以氨形式)潴留體內(nèi)。所述6種尿素循環(huán)障礙為：氨基甲酰磷酸合成酶缺乏疾??；N-乙酰谷氫氨酸合成酶缺乏疾病；鳥氨酸氨甲?；D(zhuǎn)移酶缺乏疾??；精氨基琥珀酸合成酶缺乏疾??；精氨基琥珀酸裂解酶缺乏疾病和 精氨酸酶缺乏癥。如果新出生的嬰兒在尿素循環(huán)過程中這些罕見酶缺乏癥中的一種，并且酶缺乏嚴重的話，則會導(dǎo)致嬰兒昏迷或出生幾天內(nèi)死亡。

苯丁酸鈉(Sodium Phenylbutyrate)在體內(nèi) 可迅速代謝成苯乙酸鹽，可與谷氨酸和氨結(jié)合生成苯乙酰谷酰胺，通過腎臟排泄，是含氮廢 物排泄的一個途徑，其可使過高的血氨水平和血谷氨酸濃度下降，以形成苯乙酰谷酰胺的 顯示增加含氮廢物的排泄。1996年5月13日，美國FDA通過快速通道批準(zhǔn)其用作輔助治療因氨基甲酰磷酸合成酶(CPS)、鳥氨酸氨甲?；D(zhuǎn)移酶(OTC)或精氨基琥珀酸合成酶(AS)缺乏而致的慢性尿酸循環(huán)紊亂導(dǎo)致的高氨血癥，商品名為Buphenyl，同時被FDA授予罕見藥物地位。

苯丁酸鈉由美國Ucyclyd Pharma公司原研生產(chǎn)，劑型為片劑和顆粒劑，在美國、歐盟等多國廣泛用于新生兒、嬰幼兒、兒童及成年人尿素循環(huán)障礙的治療。此外，國外正對苯丁酸鈉作為一種誘導(dǎo)分化惡性腫瘤的新藥進行研究，研究表明，其對膠質(zhì)瘤、前列腺癌、黑 色素瘤、白血病、淋巴瘤以及化學(xué)預(yù)防方面都有明顯作用，是一種潛在的高效、低毒、廣譜誘導(dǎo)分化新藥。

截至目前，苯丁酸鈉被批準(zhǔn)的劑型及適應(yīng)癥仍僅為片劑和顆粒劑，用于尿素循環(huán)障礙的輔助治療。苯丁酸鈉由苯基丁酸在水中或有機溶劑中與氫氧化鈉反應(yīng)成鈉鹽而制備得到，可見，苯丁酸鈉的制備，其難點在于獲得高純度(99.9％)產(chǎn)品，不含標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定之外的雜質(zhì)。苯丁酸鈉本身的重結(jié)晶除雜質(zhì)效果不好，需要使用高純度的苯基丁酸 (99.9％)成鈉鹽獲得高純度的苯丁酸鈉。因此為了獲得高純度的苯丁酸鈉，需要提供高純度的原料苯基丁酸。

結(jié)構(gòu)

應(yīng)用^[2]

4-苯基丁酸(4-phenylbutyric acid，4-PBA)是一種低分子量脂肪酸，由芳香環(huán)和丁酸組成?，F(xiàn)有研究報道了4-苯基丁酸的一些應(yīng)用方法，例如：(1)作為氨螯合劑，其片劑或粉末通過口服或鼻胃管插管用于臨床治療尿素循環(huán)障礙；(2)由于其活化胚胎血紅蛋白轉(zhuǎn)錄的能力，用于治療鐮狀細胞貧血和地中海貧血；(3)在脊髓性肌萎縮患者中也具有有益效果；(4)可在與神經(jīng)炎性反應(yīng)有關(guān)的某些疾病(如多發(fā)性硬化和缺血)中發(fā)揮保護作用；(5)可以緩解阿爾茨海默病小鼠認知缺陷等。

此外，4-PBA在阻止AKI向CKD轉(zhuǎn)變中具有有效性，將其用于制備治療急性腎損傷的藥物。在急性腎損傷已經(jīng)形成后，施用4-PBA，可以恢復(fù)急性腎損傷后受損的部分腎功能；改善急性腎損傷后腎小管萎縮、腎間質(zhì)纖維化、腎臟慢性炎癥和小管細胞死亡。動物模型研究證實，4-PBA可有效緩解急性腎損傷形成后的進一步惡化至CKD。

例如，可在以下癥狀下施用所述的4-苯基丁酸：(1)缺血側(cè)腎重/體重的比值明顯上升，肉眼見腎臟腫大，蒼白，切面皮質(zhì)蒼白，髓質(zhì)呈暗紅色?；蛟贐超下探查到腎臟變大。(2)對側(cè)腎重/體重的比值尚無明顯變化，表明對側(cè)腎臟尚未發(fā)生代償性肥大；(3)血清肌酐(Serum creatinine，Scr)顯著上升，表明出現(xiàn)腎功能損傷；(4)HE染色顯示腎小管細胞大量損傷和壞死等。

制備 ^[3-4]

方法1：苯基丁酸的純化方法，包括如下步驟：

1)在催化劑催化下，工業(yè)級苯基丁酸在醇類溶劑中進行反應(yīng)，所述反應(yīng)后的體系經(jīng)處理得到4-苯丁酸酯；處理的步驟如下：1)去除所述反應(yīng)后的體系中的溶劑得到殘余物；2)將所述殘余物置于水中，并調(diào)控其pH值至7.5～10，攪拌后靜置分層，收集有機相，記為有機相Ⅰ；3)用碳酸鈉水溶液對所述有機相Ⅰ進行洗滌，經(jīng)靜置分層后，收集有機相，記為有機相Ⅱ；4)用水對所述有機相Ⅱ進行洗滌，經(jīng)靜置分層，收集有機相，記為有機相Ⅲ，即為所述4-苯丁酸酯。

2)在堿性催化劑或酸性催化劑存在的條件下，所述4-苯丁酸酯在溶劑中進行水 解反應(yīng)得到純化的苯基丁酸，即實現(xiàn)對所述工業(yè)級苯基丁酸的純化。

方法2：將粉末氯化鋁(200g)加入到苯(400g)中并且在50℃攪拌10 min。丁內(nèi)酯(86g)分批加入。溫度在50至60℃保持90min，然后邊攪拌邊將反應(yīng)混合物加入到冰和5％氫氧化鈉的混合物中。溫度在 35℃以下且pH值在9至9.5保持2小時?；旌衔镌谡婵障逻^濾。通 過加入冰和鹽酸將苯丁酸從含水部份中沉淀出來。粗(93.7％-94.3％) 4-苯丁酸通過真空過濾進行分離。

粗4-苯丁酸通過真空蒸餾(120-125℃，1mm Hg)提純。該酸溶于5％的氫氧化鈉中并進行攪拌。該酸溶于5％氫氧化鈉中并與四氯 化碳一起攪拌15分鐘。除去四氯化碳然后將苯丁酸溶液在室溫下與丙酮、甲醇和少量活性炭混合15分鐘。混合物通過加入HCl進行過濾和酸化。將4-苯丁酸晶體(產(chǎn)率81.15％)分離并且通過冷凍干燥法干燥。HPLC分析顯示該最終產(chǎn)物的純度為99.87％。

主要參考資料

[1] CN201610594728.0 一種苯丁酸鈉片劑及其制備方法

[2] CN201810851301.3 一種4-苯基丁酸的應(yīng)用

[3] CN201610459879.5 一種苯基丁酸的純化方法

[4] CN02810264.9 4-苯丁酸的合成