背景技術(shù)

磷霉素是一種廣譜、低毒、不易致敏、不易產(chǎn)生耐藥、與大多數(shù)抗菌素具有協(xié)同作用的一種抗菌素，它于1966年最早由Hendlin等人從西班牙土壤中分離出的弗氏鏈霉菌經(jīng)培養(yǎng)產(chǎn)生的代謝物，它對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌和革蘭氏陰性菌均具有抑制和殺滅作用。1969年，Christensen對(duì)其做了結(jié)構(gòu)確證，并合成了該化合物。該化合物作為一種新型的抗菌素，其抗菌譜較青霉素類(lèi)和頭孢菌素類(lèi)廣，目前在日本及歐洲廣泛使用。磷霉素通常以鈉鹽、鈣鹽及胺鹽形式存在，其中鈉鹽用于靜脈點(diǎn)滴或注射，鈣鹽、胺鹽用于口服。磷霉素鈉化學(xué)名為：(-)-(1R，2S)-(1，2-環(huán)氧丙基)-磷酸二鈉，其化學(xué)結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)式為 5％水溶液的PH值為9.0～10.5。由于磷霉素鈉堿性較強(qiáng)，為了使其PH值和人體血液環(huán)境(PH＝7.4)更接近，減少副作用的發(fā)生，臨床上需要中性磷霉素鈉，使其PH值達(dá)到或接近人體血液環(huán)境的PH值。

中性磷霉素鈉的制備，有以下兩種方法：

1、以左鹽為原料，經(jīng)過(guò)氫氧化鈉游離、無(wú)水乙醇析晶等過(guò)程得到堿性磷霉素鈉(PH值為9.0～10.5)，然后將定量的無(wú)菌堿性磷霉素鈉和定量的無(wú)菌有機(jī)酸進(jìn)行混合，得到PH值為6.5～8.5的中性磷霉素鈉(東北制藥總廠現(xiàn)行生產(chǎn)采用的方法)。

此方法不足之處在于：在中性磷霉素鈉的生產(chǎn)過(guò)程中，需要生產(chǎn)無(wú)菌有機(jī)酸、有機(jī)酸粉碎以及磷霉素鈉和有機(jī)酸進(jìn)行定量混合等諸多環(huán)節(jié)。

2、以左鹽為原料，在甲醇溶液中，與甲醇鈉進(jìn)行反應(yīng)，然后用丙酮進(jìn)行析晶，得到一鈉鹽含量為60～65％、二鈉鹽含量為40～35％的中性磷霉素鈉，其5％水溶液PH值為6.5(歐洲專(zhuān)利E.P213704報(bào)道的方法)。

此方法的不足之處在于：左鹽與甲醇鈉在甲醇溶液中反應(yīng)后，苯乙胺跑到了甲醇溶液中，不能直接回收回來(lái)；同時(shí)，在用丙酮析晶時(shí)，丙酮由于能與苯乙胺發(fā)生反應(yīng)，導(dǎo)致苯乙胺無(wú)法回收套用，成本增加，另外混合溶媒的回收利用及管理較單一溶媒煩瑣。

發(fā)明內(nèi)容

1、發(fā)明目的：本發(fā)明的目的是提供一種以左旋磷霉素右旋苯乙胺為原料，采取簡(jiǎn)便的方式合成中性磷霉素鈉的方法，以克服現(xiàn)有技術(shù)中需要生產(chǎn)無(wú)菌有機(jī)酸、有機(jī)酸粉碎及磷霉素鈉和有機(jī)酸定量混合、一些生產(chǎn)原料不能回收等方面存在的問(wèn)題。

2、技術(shù)方案：本發(fā)明的目的是這樣實(shí)現(xiàn)的：

一種制備中性磷霉素鈉的方法，其特征在于：以左旋磷霉素右旋苯乙胺鹽為原料，在氫氧化鈉水溶液作用下進(jìn)行游離，并于35～40℃攪拌下進(jìn)行保溫反應(yīng)1～2小時(shí)，然后靜止分層2～3小時(shí)，上層為苯乙胺，待回收利用，下層為磷霉素鈉鹽液，此鈉鹽液用陽(yáng)離子交換樹(shù)脂進(jìn)行交換5～20分鐘，然后濾出樹(shù)脂，得到磷霉素一鈉、二鈉混合鈉鹽液，加活性炭脫色、過(guò)濾，用無(wú)水乙醇析晶即得到中性磷霉素鈉一鈉、二鈉的混合鹽，其5％水溶液的PH值控制在7.0～8.0之間，其中以重量計(jì)：左旋磷霉素右旋苯乙胺鹽∶氫氧化鈉∶水∶樹(shù)脂∶乙醇＝1∶0.286∶0.72∶0.08～0.32∶14～16。

陽(yáng)離子樹(shù)脂選用D001型大孔陽(yáng)離子交換樹(shù)脂，或者選用732強(qiáng)酸型陽(yáng)離子交換樹(shù)脂，或者D001SC型陽(yáng)離子交換樹(shù)脂。

鈉鹽析晶采用將鈉鹽液加入到無(wú)水乙醇中，或者將無(wú)水乙醇加入到鈉鹽液中。

具體反應(yīng)過(guò)程為：

3、優(yōu)點(diǎn)及效果：采用本發(fā)明工藝方法，既省去了現(xiàn)有技術(shù)1(東藥現(xiàn)工藝)中用于調(diào)節(jié)PH值的有機(jī)酸，又割掉了無(wú)菌有機(jī)酸的生產(chǎn)、粉碎以及和磷霉素鈉定量混合等操作步驟，可簡(jiǎn)便制得接近人體血液環(huán)境(PH＝7.4)的中性磷霉素鈉。該方法具有省時(shí)、省力、降低成本等優(yōu)點(diǎn)。由于制得的磷霉素鈉是一鈉、二鈉的混合鹽，其中鈉離子含量較現(xiàn)有技術(shù)1(東藥現(xiàn)工藝)的中性磷霉素鈉中的鈉離子含量低，有利于心臟病人的臨床應(yīng)用，降低了副作用的發(fā)生率。另外，單位重量的中性磷霉素鈉和現(xiàn)有技術(shù)1(東藥現(xiàn)工藝)生產(chǎn)的中性磷霉素鈉相比，平均分子量降低，故而生物效價(jià)提高，增加了生物活性，提高了單位重量藥品的療效作用。再有本發(fā)明工藝還克服了EP213704專(zhuān)利方法存在的苯乙胺無(wú)法回收套用，甲醇、丙酮混合后分離不便等不足。

具體實(shí)施方式

1、反應(yīng)

稱(chēng)取14.3g氫氧化鈉加入到安裝有機(jī)械攪拌及溫度計(jì)的250ml四口瓶中，加入36ml水，使之溶解，降溫至20℃以下，慢慢加入左鹽50g，加入過(guò)程中控制溫度不超過(guò)20℃。繼續(xù)攪拌20分鐘，然后加熱升溫至35～40℃，在此溫度下保溫1.5小時(shí)。將溶液倒入分液漏斗中靜止分層2小時(shí)。將上下兩層溶液分開(kāi)，上層右旋苯乙胺回收套用，下層磷霉素鈉鹽液用于樹(shù)脂交換。

2、樹(shù)脂交換

稱(chēng)取陽(yáng)離子交換樹(shù)脂12.0g(水份：干燥失重法54.3％)加入到上述反應(yīng)得到的磷霉素鈉鹽液中，緩慢攪拌下進(jìn)行交換5～7分鐘，然后濾出樹(shù)脂，用少量水洗滌樹(shù)脂，濾液經(jīng)活性炭脫色、過(guò)濾，得到磷霉素混合鈉鹽液。

3、成鹽

將得到的磷霉素混合鈉鹽液滴加到950ml(760g)無(wú)水乙醇中進(jìn)行成鹽，然后過(guò)濾，得到磷霉素混合鈉鹽成品29.9g，收率91％，5％水溶液的PH值為7.46。