背景技術(shù)

阿利吉侖是新一代非肽類腎素阻滯藥，是應用早期的腎素阻滯藥復合物的晶體結(jié)構(gòu)分析和電子計算機模式所設計出來的一種新型化合物，沒有以前腎素阻滯藥中延伸的類似縮胺酸的結(jié)構(gòu)。是一種強有效的、低分子量(相對分子量為610)、非肽類、高度選擇性的腎素阻滯藥。于2007年3月最先在美國獲準上市，單獨或聯(lián)用于高血壓的控制；2008年1月，由阿利吉侖與雙氫噻嗪組成的復方制劑也獲得了FDA的上市許可。

阿利吉侖能在環(huán)節(jié)阻斷RAS系統(tǒng)，降低腎素活性，減少AngII和醛甾酮的生成，不影響緩激肽和前列腺素的代謝，起到降血壓和治療心血管疾病的作用。從目前研究來看阿利吉侖是強效的、高度選擇性的、口服有效的、長效的新一代抗高血壓藥物。雖然和血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、血管緊張素II受體拮抗劑和醛固酮受體阻斷劑的作用機制一樣，但所不同的是，阿利吉侖直接作用的部位是腎素。在愛爾蘭進行的II期臨床試驗證實，阿利吉侖能有效降低輕中度高血壓患者的血壓水平；在III期臨床試驗中，受試者在開始治療的2周內(nèi)就出現(xiàn)了明顯的降壓效果。此外，阿利吉侖與厄貝沙坦的對比試驗也證實了阿利吉侖對輕中度高血壓患者的療效。

因為阿利吉侖有著很好的臨床治療高血壓和慢性腎病的效果，目前備受各大制藥公司的矚目，而中間體反-1，4-二溴-2-丁烯是合成阿利吉侖的關(guān)鍵中間體。

目前公開的制備反-1，4-二溴-2-丁烯的合成方法有很多種。

US7470822中報道了將丁二烯溶解在四氯化碳中，滴加入液溴，反應結(jié)束后蒸餾除去溶劑，再將蒸餾底物用正己烷重結(jié)晶得到1，4-二溴-2-丁烯。Hurd等(Journal of AmericanChemical Society，1939年，61卷，249頁)和SKINNER等(Journal of American ChemicalSociety，1950年，72卷，1648頁)也提到丁二烯與溴反應結(jié)束后，蒸餾除去反應溶劑以及低沸點的雜質(zhì)，然后將蒸餾底物用溶劑結(jié)晶得到1，4-二溴-2-丁烯。

US4626544報道了用順-1，4-丁烯二醇為原料與三溴化磷反應生成順-1，4-丁烯二溴，后用碘異構(gòu)化生成反-1，4-二溴-2-丁烯，該專利未進一步報道提純反-1，4-二溴-2-丁烯的方法，該路線實驗過程中會生成較多的異構(gòu)體雜質(zhì)順-1，4-二溴-2-丁烯，以及少量的1，2，3，4-四溴丁烷。

上述方法的共同的缺點是過度溴化產(chǎn)物，即1，2，3，4-四溴丁烷很難通過結(jié)晶的方法除去，重結(jié)晶后仍含有至少1％的過度溴化產(chǎn)物。而反-1，4-二溴-2-丁烯作為阿利吉侖的關(guān)鍵中間體，在質(zhì)量上有非常嚴格的要求，因此開發(fā)一種制備高純度反-1，4-二溴-2-丁烯的方法很有意義。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目是提供一種制備高純度的反-1，4-二溴-2-丁烯的新方法，特別是提供一種有效方法降低了反-1，4-二溴-2-丁烯中所含的過度溴化雜質(zhì)1，2，3，4-四溴丁烷。

具體而言，本發(fā)明提供了一種制備高純度反-1，4-二溴-2-丁烯的方法，該方法包括以下步驟：

(a)丁二烯與溴素在溶劑中進行反應；

(b)反應結(jié)束后，通過減壓蒸餾收集富含反-1，4-二溴-2-丁烯的餾分；

(c)將所收集的富含反-1，4-二溴-2-丁烯的餾分用溶劑進行結(jié)晶。

上述方法中，其中步驟(a)反應的溶劑優(yōu)選為二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯中的任一種或它們的混合溶劑，更優(yōu)選二氯甲烷；反應溫度優(yōu)選為-25℃～60℃，更優(yōu)選為-15℃～20℃；反應時間優(yōu)選為0.5～20小時，更優(yōu)選1～8小時。

反應結(jié)束后，首先通過蒸餾除去反應溶劑，再接著減壓蒸餾收集富含反-1，4-二溴-2-丁烯的餾分。上述減壓蒸餾的過程中，優(yōu)選控制真空度在1000帕～1500帕范圍內(nèi)，收集60℃～90℃范圍內(nèi)的餾分；更優(yōu)選控制真空度在1000帕～1500帕范圍內(nèi)，收集70～80℃范圍內(nèi)的餾分。

將收集的富含反-1，4-二溴-2-丁烯的餾分在適當?shù)娜軇┲羞M行結(jié)晶，其中結(jié)晶溶劑優(yōu)選為甲醇、乙醇、丙醇、甲苯、正己烷或環(huán)己烷，更優(yōu)選為乙醇。

作為本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明還提供了一種降低反-1，4-二溴-2-丁烯中所含的雜質(zhì)1，2，3，4-四溴丁烷的方法，其特征在于用減壓蒸餾的方法收集含反-1，4-二溴-2-丁烯的餾分。

本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比，制備得到的產(chǎn)品純度高，異構(gòu)體雜質(zhì)順-1，4-二溴-2-丁烯、1，2-二溴丁烯、特別是過度溴化雜質(zhì)1，2，3，4-四溴丁烷均在0.2％以下；而且本發(fā)明提供的方法，操作簡單、環(huán)境友好、總收率較高，非常適合工業(yè)化生產(chǎn)。

制備方法

70.0g丁二烯加入到1200ml二氯甲烷中，冷卻到-10～10℃，加入172.6g液溴，保溫-5～-15℃攪拌5小時，反應結(jié)束完后常壓蒸餾除去溶劑，得到228.4g固體粗品。對粗品進行減壓蒸餾，控制真空度在1000Pa～1500Pa范圍內(nèi)，收集70～80℃范圍內(nèi)的餾分，得到187.5g白色固體。將560ml正己烷加入到上述的白色固體中，攪拌下加熱到70℃使其溶解，冷卻到室溫析出沉淀，過濾烘干后得到150.0g白色固體，總收率為65％。

產(chǎn)物中反-1，4-二溴-2-丁烯GC純度：99.52％，單個雜質(zhì)0.2％。