01基本信息

為：1.甲苯的羰基氧化法；2.對(duì)甲基異丙苯氧化法；3.對(duì)二甲苯氧化法。

英文名：p-Methylbenzoic acid

性狀：白色晶體，mp 182℃，bp 275C （升華）。易溶于甲醇、乙醇、乙醚，難溶于水，隨水蒸氣揮發(fā)。

用途：對(duì)甲基苯甲酸進(jìn)行簡單取代反應(yīng)后得到下游各類取代衍生產(chǎn)品，如對(duì)氯苯甲酰氯，對(duì)氯/溴甲基苯甲酸、間氨基對(duì)甲基苯甲酸等，同樣廣泛作為各類藥物材料中間體。

經(jīng)濟(jì)價(jià)值：據(jù)估計(jì)2022年對(duì)甲基苯甲酸在國內(nèi)市場(chǎng)產(chǎn)能約20000噸，需求量約12000-15000噸，產(chǎn)品市場(chǎng)價(jià)格在16000-20000元/噸。隨著下游醫(yī)藥材料市場(chǎng)的驅(qū)動(dòng)，國內(nèi)對(duì)甲基苯甲酸市場(chǎng)仍將穩(wěn)步增加。未來3年內(nèi)，國內(nèi)對(duì)甲基苯甲酸市場(chǎng)預(yù)計(jì)將新增產(chǎn)能5000-10000噸。

隨著新增產(chǎn)能的增加，國內(nèi)對(duì)甲基苯甲酸市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)趨于激烈，生產(chǎn)廠家迫切需要更高效環(huán)保的新型氧化技術(shù)幫助實(shí)現(xiàn)進(jìn)一步節(jié)本降耗。

02合成方法綜述

對(duì)甲基苯甲酸的制備方法，從原料上劃分可分為：1.甲苯的羰基氧化法；2.對(duì)甲基異丙苯氧化法；3.對(duì)二甲苯氧化法。

1.甲苯的羰基氧化法

以甲苯為原料，不同的羰基化試劑在催化劑的作用下進(jìn)入甲基對(duì)位，再氧化或水解生成對(duì)甲基苯甲酸。

該法一般是多步反應(yīng)、以貴金屬為催化劑，生產(chǎn)成本較高、收率低、選擇性差，目前在工業(yè)上應(yīng)用較少。

2.對(duì)甲基異丙苯氧化法

該法使用的氧化劑一般為無機(jī)酸如硝酸等。

該法中，原料對(duì)甲基異丙苯需進(jìn)一步合成得到，成本較高；氧化劑硝酸腐蝕器皿；產(chǎn)生的廢液難以處理，污染環(huán)境；產(chǎn)物收率不高、選擇性較差。因此,該法難以廣泛應(yīng)用于工業(yè)化生產(chǎn)。

3.對(duì)二甲苯氧化法

對(duì)二甲苯氧化制備對(duì)甲基苯甲酸在化工生產(chǎn)中的應(yīng)用廣泛。

由對(duì)二甲苯制備對(duì)甲基苯甲酸的催化氧化法，按照氧氣來源分為：a.過氧化物氧化法；b.氧氣氧化法；c.空氣氧化法。

a.過氧化物氧化法

該法使用的過氧化物一般是叔丁基過氧化氫。過氧化物分解生成原生態(tài)的氧，氧化效果較好。

該法存在的缺陷是:一，反應(yīng)過程中生成水，破壞了均相體系，不利于反應(yīng)的進(jìn)行；二，過氧化物作為氧化劑，一般利用滴加的方式使之進(jìn)入反應(yīng)體系,使得操作步驟繁瑣；三，過氧化物氧化的反應(yīng)時(shí)間較長，且容易生成大分子聚合物等。

b.氧氣氧化法

氧氣是一種比較廉價(jià)的清潔能源，與其他氧化劑相比，具有來源廣泛、可再生、無污染等優(yōu)勢(shì)。但是氧氣的高活性，會(huì)在工業(yè)化生產(chǎn)中出現(xiàn)副反應(yīng)而難以控制，造成安全事故。

c.空氣氧化法

空氣在所有氧化劑中是最廉價(jià)易得的，空氣中氧含量約為21%，所以具有更高的安全性，相比氧氣氧化法更適用于工業(yè)化生產(chǎn)。它還具有成本低，實(shí)驗(yàn)設(shè)備簡單等優(yōu)勢(shì)。

03經(jīng)典方案分享

為大家分享幾個(gè)可以在實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行高度重現(xiàn)的操作方案。

合成方案 1[1]:

于安有攪拌器、回流冷凝器的反應(yīng)瓶中，加入水400mL，濃硝酸280g，而后加入對(duì)二甲苯100g (0.94mol)，劇烈攪拌下加熱至沸，回流反應(yīng)直至液面油層消失，約需 20h。冷卻后過濾，水洗至中性，干燥，得對(duì)甲基苯甲酸粗品。以甲苯重結(jié)晶，得純的對(duì)甲基苯甲酸74g，mp 178~180℃，收率58%。

合成方案2[2]:

于安有攪拌器，回流冷凝器的 5L反應(yīng)瓶中，加人 2.5L水，750mL 濃硝酸 (d 1.42)。加入對(duì)甲基異丙苯105g(0.78mol)，攪拌下緩緩加熱至回流①?；亓鞣磻?yīng) 8h，冷卻。濾出析出的固體，用水充分洗滌。而后溶于 1mol/L 的氫氧化鈉水溶液 850mL中，轉(zhuǎn)入2L反應(yīng)瓶中，加鋅粉②20g。蒸餾直至餾出液澄清③。濾出不溶的鋅，濾液倒入 500mL(5mol/L)的鹽酸中，析出固體，冷后過濾，水洗至無氯離子，干燥，得淡棕色對(duì)甲基苯甲酸。用甲苯重結(jié)晶，得對(duì)甲基苯甲酸62g，收率58%，mp 175~177℃。

注:①反應(yīng)中有二氧化氮?dú)怏w產(chǎn)生，用水吸收。②用鋅粉還原生成的副產(chǎn)物硝基化合物。③蒸出反應(yīng)中生成的對(duì)甲基乙酮。

【參考文獻(xiàn)】

[1] 孫昌俊，曹曉冉，王秀菊·藥物合成反應(yīng)——理論與實(shí)踐，北京:化學(xué)工業(yè)出版社，2007:32.

[2] W F Tuley and C S Marvel. Org Synth,1955, Coll Vol 3: 822.

[3] 孫昌俊,王秀菊,陳檀.有機(jī)氧化反應(yīng)原理與應(yīng)用[M].北京: 化學(xué)化工出版社，2013: 127-131