背景及概述[1][2]
依托度酸(etodolac，商品名Ultradol，Lodine)是在70年代中期由Humber研究開發(fā)的吡喃糖羧酸家族非甾體類抗炎藥物NSAIDs，早期研究表明依托度酸是一種有效的非甾體類抗炎藥物，鎮(zhèn)痛抗炎作用強(qiáng)。臨床上廣泛用于術(shù)后疼痛的治療，緩解類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)和骨關(guān)節(jié)炎(OA)的癥狀，延緩關(guān)節(jié)炎所引起的骨病理改變。由于該藥安全性高，很少有此類藥物常見的胃腸道不良反應(yīng)和腎功能損害，許多文獻(xiàn)推薦該藥作為一線藥物。
鑒于依托度酸結(jié)構(gòu)中存在一不對(duì)稱中心，通常是以消旋物混合體( 50∶50)給藥。早期對(duì)依托度酸的色譜學(xué)分析只提供消旋物的藥物動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)，而不能反映不同對(duì)映體的立體選擇性藥物動(dòng)力學(xué)特性。
隨著立體選擇性色譜分離分析方法的建立，發(fā)現(xiàn)依托度酸作為一種手性藥物，具有藥理活性的消旋體絕對(duì)構(gòu)型為S-(+)-依托度酸，而R-(-) -依托度酸幾乎無活性，并且兩者在血漿及滑液中濃度、表觀分布容積、蛋白結(jié)合情況、代謝均有很大不同。由于其結(jié)構(gòu)中存在手性中心，對(duì)該藥更好地分離檢測(cè)方法仍在積極探索之中。近年來的研究對(duì)依托度酸的作用機(jī)制和代謝有了進(jìn)一步的發(fā)現(xiàn)。
制劑[3]
羅丁，緩釋片，400 mg，惠 氏一百宮制藥。依特，薄膜衣片，200 mg，12片/盒，
用法用量[3]
po，200 mg，bid，需要較高劑量時(shí) 可600 mg/d。對(duì)急性疼痛推薦劑量為每次200 mg，按需要每隔6～12 h給藥 一次。
應(yīng)用[3]
用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎及輕至重度疼痛。
藥理作用 [1]
1. 抗炎、鎮(zhèn)痛、解熱作用
對(duì)依托度酸、吲哚美辛、雙氯芬酸鈉、吡羅昔康、萘普生、酮洛芬、阿司匹林7種N SAIDs進(jìn)行抗炎、鎮(zhèn)痛、解熱作用的比較。其抗炎活性評(píng)價(jià)采用角叉菜誘導(dǎo)大鼠足水腫模型及佐劑性關(guān)節(jié)炎模型，鎮(zhèn)痛作用觀察藥物抑制醋酸誘導(dǎo)小鼠扭體反應(yīng)的效果，布氏酵母菌誘導(dǎo)大鼠炎性劇痛和發(fā)熱可同時(shí)作為鎮(zhèn)痛和解熱指標(biāo)解熱作用依托度酸的最低有效劑量(MED)為1mg /kg，萘普生、吲哚美辛、酮洛芬也為1 mg /kg。
2. 對(duì)關(guān)節(jié)炎大鼠骨病理學(xué)的作用
利用放射學(xué)技術(shù)和組織病理學(xué)改變?cè)u(píng)價(jià)依托度酸對(duì)關(guān)節(jié)炎大鼠骨病理學(xué)的長(zhǎng)期效果，并與萘普生、布洛芬進(jìn)行比較。與對(duì)照組相比，3種藥物均可增加佐劑性關(guān)節(jié)炎大鼠體重，注射佐劑的后足體積增加。在頭28 d 內(nèi)，依托度酸對(duì)后足體積減小的作用顯著優(yōu)于萘普生，在實(shí)驗(yàn)全程均優(yōu)于布洛芬。
3. 對(duì)前列腺素的作用
依托度酸對(duì)生理情況下胃黏膜和腎臟產(chǎn)生的前列腺素(PG)無明顯影響，而對(duì)炎癥部位產(chǎn)生的PG有很強(qiáng)作用。給大鼠和RA患者長(zhǎng)期用依托度酸有效抗炎劑量：大鼠每天3 mg /kg，人每天600 mg。他發(fā)現(xiàn)胃黏膜PGE2 和前列環(huán)素水平不受影響，而阿司匹林、萘普生、吡羅昔康在抗炎劑量即可顯著降低胃PG水平。對(duì)依托度酸對(duì)O A患者滑液中PG、細(xì)胞因子的作用進(jìn)行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)依托度酸在炎癥局部的作用有利有弊，依托度酸可顯著降低炎癥因子PG和IL-6水平，但升高同樣是炎癥因子的腫瘤壞死因子( TN F-α)水平。
藥代動(dòng)力學(xué)[1]
1. 吸收
依托度酸口服吸收良好，在健康志愿者中1～ 2 h( t max )達(dá)到血藥濃度( cmax )，消除半衰期( T1/2 ) 7 h。依托度酸吸收過程存在腸肝循環(huán)，使得藥時(shí)曲線出現(xiàn)雙峰。給4名志愿者服用[14 C ]標(biāo)記的依托度酸200 mg，測(cè)得cmax 9.5～22mg /L，這可能是由于個(gè)體間存在首過代謝的差異。但因缺少合適的商用靜脈內(nèi)劑型，至今無法直接評(píng)價(jià)該藥在人體的絕對(duì)生物利用度。
2.分布
1）分布容積：口服給藥依托度酸的平均表觀分布容積( Vd /F ) 為0.3～0.5 L/kg，比其他N SAIDs高。S-依托度酸的平均Vd /F 值比R -依托度酸高出7～8倍，S -依托度酸的廣泛分布與其治療有關(guān)。
2）蛋白質(zhì)結(jié)合：人血清中依托度酸的蛋白結(jié)合廣泛，在血清藥物濃度6～33 mg /L范圍內(nèi)，未結(jié)合依托度酸占0.66%～ 1.04%，在此范圍內(nèi)，依托度酸蛋白結(jié)合程度與其濃度無關(guān)。RA患者反復(fù)給藥后，依托度酸在血清中的結(jié)合較滑液中多，且R -依托度酸的結(jié)合高于S -依托度酸。依托度酸與人血清白蛋白(HSA)的結(jié)合有立體選擇性，R -和S -依托度酸主要在HAS的位點(diǎn)Ⅱ 相互作用，在生理?xiàng)l件下，R 也與位點(diǎn)Ⅰ 結(jié)合。在競(jìng)爭(zhēng)物濃度很高的情況下，R-或S-依托度酸可置換其對(duì)映體的結(jié)合。S-與HAS的結(jié)合較R -牢固。
3）在滑液中的分布
NSAIDs 首先作用于滑液，依托度酸的立體選擇性在血漿和滑液中表現(xiàn)不同。R -依托度酸在兩液中的結(jié)合程度相同，S-依托度酸在滑液中的濃度比血清中高1.7倍。由于S-依托度酸表現(xiàn)主要的藥理活性，它在作用位點(diǎn)濃度高于其對(duì)映體。還發(fā)現(xiàn)滑液中出現(xiàn)相當(dāng)數(shù)量的葡萄糖醛酸苷依托度酸，可能是由于炎癥過程改變了滑膜通透性，使得血漿中高濃度的依托度酸得以穿過滑膜進(jìn)入滑液。
3. 代謝與排泄
依托度酸幾乎完全代謝，代謝產(chǎn)物包括葡萄糖醛酸苷依托度酸，羥基取代依托度酸(包括6-羥依托度酸、7-羥依托度酸、8-( 1’ -羥乙基) -依托度酸)，4-酰脲-依托度酸，主要經(jīng)尿排泄。
每一對(duì)映體且有25%以結(jié)合物形式排出，尚有少數(shù)由膽汁排出。S-依托度酸的代謝率高于R -依托度酸，但兩者代謝成氧化物和酯型葡萄糖醛酸苷結(jié)合物的比例沒有不同。依托度酸在肝功能損害(CCl4誘導(dǎo))和腎功能損害(醋酸雙氧鈾誘導(dǎo))大鼠的消除顯著延緩，且因分布容積減少可長(zhǎng)時(shí)間維持高水平藥物濃度。依托度酸消旋物在對(duì)照組與CCl4 組的膽汁排泄無明顯不同，這可說明CCl4 損傷大鼠仍保存肝葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶活性。
4. 特殊人群的藥物動(dòng)力學(xué)
老年病人占需要使用NSAIDs治療病人的比例日益上升。對(duì)老年RA、OA患者及老年非關(guān)節(jié)炎患者的研究數(shù)據(jù)表明，年齡對(duì)依托度酸藥物動(dòng)力學(xué)無明顯影響，老年人和青年人對(duì)該藥均有相當(dāng)好的耐受性，且老年病人中依托度酸引起胃腸道不良反應(yīng)事件發(fā)生率不比年輕人群高，因此依托度酸可作為老年病人的一線選擇。膽囊切除術(shù)后病人對(duì)依托度酸吸收延遲，tmax>4 h，而一般個(gè)體tmax < 2 h，可能由于術(shù)后胃腸道蠕動(dòng)減慢、使用阿片類止痛藥、缺乏運(yùn)動(dòng)都可引起吸收延遲。
由于依托度酸藥物動(dòng)力學(xué)-藥效之間存在良好的相關(guān)關(guān)系，因此臨床上了解定量藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)顯得非常重要。
不良反應(yīng)[3]
偶見皮疹、濕疹、瘙 癢、紅斑等過敏癥狀；胃腸道可見惡心、腹瀉、上腹疼痛、胃灼熱、消化不 良、腹脹、腹痛、胃腸痙攣、便秘、嘔吐；中樞神經(jīng)和其他系統(tǒng)可見頭痛、頭暈、 倦睡、失眠、神經(jīng)質(zhì)、焦慮、抑郁、全身不適、疲勞、虛弱、尿頻、心悸、水腫或 耳鳴。罕見ALT、AST、BUN上升，血紅蛋白、白細(xì)胞、紅細(xì)胞、血小板減少。
注意事項(xiàng)[3]
孕婦及哺乳期婦女 用藥的安全性尚未確定，應(yīng)慎用。妊娠初始3個(gè)月的婦女不宜應(yīng)用。對(duì)本品過敏者、對(duì)阿司匹林以及其他 NSAIDs過敏的患者、活動(dòng)性消化性潰瘍患者禁用。對(duì)有消化道病史包括消化性潰瘍者應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)護(hù)，當(dāng)出現(xiàn)消化道潰瘍時(shí)應(yīng)立即停藥。本品對(duì)血小板雖無直接作用，但抑制前列腺素生物合成在某種程度上干擾血小板功能，應(yīng)仔細(xì)觀察血小板功能。肝、腎功能 不全者可干擾藥物消除，故應(yīng)觀察可能出現(xiàn)的副作用，并根據(jù)需要調(diào)整藥物劑量。
藥物相互作用[1]
抗酸藥可減少cmax至少20%，但不影響其生物利用度。苯巴比妥顯著降低活性S-對(duì)映體( 24% )和無活性R-對(duì)映體( 26% )的AU C值，并使葡萄糖醛酸苷S -依托度酸從尿中的排出增加。苯巴比妥還可引導(dǎo)肝非給合型代謝，從而增加依托度酸的清除率。依托度酸可能引起華法林、環(huán)孢霉素、地高辛、鋰和甲氨喋呤血漿藥物濃度的升高，建議不與上述藥物合用。
制備 [2]
以生產(chǎn)氯霉素原料對(duì)硝基乙苯時(shí)產(chǎn)生的大量副產(chǎn)物鄰硝基乙苯為原料，先還原得鄰乙基苯胺，然后經(jīng)重氮化、亞硫酸鈉還原得鄰乙基苯肼鹽酸鹽，再與2，3-二氫呋喃反應(yīng)得7-乙基色醇，不經(jīng)分離，直接與3-氧代戊酸甲酯縮合成環(huán)、水解制得標(biāo)題化合物.各步反應(yīng)的反應(yīng)條件(反應(yīng)溫度，反應(yīng)時(shí)間，摩爾收率) 分別為，硝基還原：回流，3 h，96.2 %；重氮化：0 ℃，0.5 h；重氮鹽還原：70 ～ 75 ℃，3 h，(兩步收率) 92.5 %；合成7-乙基色醇：回流，3 h；制備依托度酸甲酯：0 ℃，1.5h，(兩步) 63.0 %；酯水解：回流，2.5 h，95.0%。
主要參考資料
[1] 手性非甾體類抗炎新藥依托度酸
[2] 依托度酸的合成工藝
[3] 最新藥物手冊(cè)