背景及概述

2-氯-4-甲基-3-硝基吡啶是合成抗艾滋病藥物奈韋拉平的關(guān)鍵醫(yī)藥中間體，廣泛應(yīng)用在醫(yī)藥、農(nóng)藥、獸藥的合成和研發(fā)中，具有很高的應(yīng)用價(jià)值和市場(chǎng)價(jià)值。本文簡(jiǎn)述合成2-氯-4-甲基-3-硝基吡啶的方法。

制備

本發(fā)明涉及一種制備 2-氯-4-甲基-3-硝基吡啶的新的合成方法，具體來說是以4-甲基吡啶為原料依次經(jīng)濃硝酸硝化、焦亞硫酸鈉使硝基遷移、雙氧水和濃鹽酸氯化，制備2-氯-4-甲基-3-硝基吡啶的生產(chǎn)工藝和相應(yīng)的各項(xiàng)工藝條件[1]。

圖1 2-氯-4-甲基-3-硝基吡啶的合成反應(yīng)式

實(shí)驗(yàn)操作：

(1)N-硝基-4-甲基吡啶的制備:反應(yīng)釜中首先加入200mL三氟乙酸酐(0.84mol)，攪拌冷卻至0℃，緩慢滴加 33mL4-甲基吡啶(0.34mol)，產(chǎn)生黃色固體，加完后，在0℃下繼續(xù)攪拌反應(yīng)2h。之后，滴加38mL濃硝酸(0.72mol)，反應(yīng)溫度逐漸升至室溫，繼續(xù)攪拌反應(yīng)10h，得到N-硝基-4-甲基吡啶的溶液，無(wú)需進(jìn)一步處理，直接進(jìn)入下一步反應(yīng)。

(2)3-硝基-4-甲基吡啶的制備:將上步得到的N-硝基-4-甲基吡啶反應(yīng)液滴加到冷凍的64g焦硫酸鈉(0.34mol)和500mL的水溶液中，室溫?cái)嚢?4h，用25%NaOH水溶液調(diào)體系pH=6-7，CHC1，萃取產(chǎn)物，萃取液干燥，過濾，旋干溶劑，得淺棕黃色液體 3-硝基-4-甲基吡啶的粗品，純度 81.0%，產(chǎn)率65.9%(以4-甲基吡啶計(jì))。

(3)2-氯-4-甲基-3-硝基吡啶的制備:先在反應(yīng)釜中加入21.6g3-硝基-4-甲基吡啶(0.2mol)，在冷水浴中緩慢滴加72mL的濃鹽酸，攪拌至澄清后升溫至40℃，30-60min內(nèi)緩慢滴加30mL30%的雙氧水，控溫反應(yīng)2h。反應(yīng)完畢，用45%的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)體系pH=3，用三氯甲烷萃取，干燥，脫溶即可得到粗產(chǎn)物。用石油醚或正己烷重結(jié)品，得到白色或淡黃色針狀晶體，即為2-氯-4-甲基-3-硝基吡啶，純度99.0%，產(chǎn)率83.2%，熔點(diǎn)68-69℃。

參考文獻(xiàn)

[1] EP2366691 A1, ;