背景及概述

2,4-二氟芐胺是合成抗過敏藥阿司咪唑和鎮(zhèn)痛藥 flupirtine 的重要中間體。文獻[1]報道的方法有三種： （1）將2,4-二氟芐腈用氫化鋁鋰還原得 1，而2,4-二氟芐腈無工業(yè)供應； （2）是用氟苯與多聚甲醛及氯化氫反應得2,4-二氟氯芐，2,4-二氟氯芐與烏洛托品反應生成了 1，但2,4-二氟氯芐的分離操作繁瑣且刺激性也較大； （3）是由氟苯與N-氯甲基鄰苯二甲酰亞胺反應的 N-（4-氟苯甲基）鄰苯二甲酰亞胺，再經(jīng)肼解而生成 1，但成本高且工藝復雜。采用價廉易得的對硝基苯甲酸為起始原料經(jīng)氟化、?；?、還原 3 步而得2,4-二氟芐胺。此方法合成工藝簡單、成本低廉、原料易得且操作安全。總收率達30.43%。

圖1 2,4-二氟芐胺的合成反應式

實驗操作

2,4-二氟苯甲酸（3）的合成（氟化）

取2,4-二硝基苯甲酸（2）11g （0.066mol ），二甲亞砜50ml于反應瓶中，攪拌加熱升溫至130~140℃，敞口脫水1h。將新研細干燥的氟化鈉3.8g （0.088mol ）加入，裝上無水氯化鈣干燥管，加熱升溫至 160~170℃開始回流反應，10h反應完畢。將反應物倒入500ml 水中，冷卻抽濾。濾液加入鹽酸 8ml（0.08mol ），有暗黃色固體析出。抽濾，濾餅干燥得2,4-二氟苯甲酸（6.96g，收率 75.5%）mp190~193℃（文獻[1]：mp182~184℃）。

2,4-二氟苯甲酰胺（4）的合成（?；?/p>

加2,4-二氟苯甲酸（3）6.0g（0.04mol ）與 1，4-二氧六環(huán)40ml于反應瓶中，攪拌加熱升溫至全部溶解并開始回流。通入由氯化銨 10.8g （0.2mol ）與氫氧化鈉 8.0g （0.2mol ）反應產(chǎn)生的氨氣，反應進行 4h。冷卻抽濾，濾餅干燥得灰白色固體2,4-二氟苯甲酰胺（4.8g，收率 80.6%）mp161~164℃（文獻[6]：mp154~157℃）。濾液蒸餾，回收1，4-二氧六環(huán)（105~114℃餾分）循環(huán)使用。

2,4-二氟芐胺（1）的合成（還原）

在反應瓶中加入2,4-二氟苯甲酰胺 4.0g0.028mol ），硼氫化鈉 1.4g （0.038mol ）和 1，4-二氧六環(huán) 40ml，攪拌加熱溶解后再加入乙酸 20ml 與1，4-二氧六環(huán)20ml的混液。加熱回流5h反應完畢。放置常溫下抽濾，取濾液蒸餾。收集159~165℃的餾分（無色透明）1.8ml。收率 50.0%（文獻[1]：bp183℃）。三步連乘總收率為30.43%。

討論

氟化反應是一個親核取代反應，要求體系采用非質(zhì)子溶劑以提高氟離子的親核能力。二甲亞砜是極性非質(zhì)子溶劑，利用二甲亞砜的極性使氟化鈉電離出親核氟負離子，進行氟化反應。氟化鈉要磨碎，干燥，越細越好。經(jīng)摸索：2,4-二硝基苯甲酸：氟化鈉為 1：1.33（mol ）時產(chǎn)率較好。氟化鈉用量過少反應不充分；用量過多收率也不高。因氟負離子親核性不強，需要高溫反應以提高氟負離子的活性，有利于氟化反應的進行，但由于二甲亞砜沸點189℃。所以在160~170℃時反應回流量大，故在此溫度下反應。

由于反應物是固體，因此加入一種溶劑（1，4-二氧六環(huán)）使其溶解，再通入氨氣，并對文獻改進，使反應在回流狀態(tài)下進行。此法收率較好。其中，采用氯化銨與氫氧化鈉反應產(chǎn)生氨氣并保證整個過程中的氣體通入，以此加快反應速度，提高收率。

結論

以廉價易得的2,4-二硝基苯甲酸為原料，經(jīng)氟化、?；斑€原反應合成了2,4-二氟芐胺，3步連乘總收率30.43%。氟化反應采用二甲亞砜脫水后高溫回流，提高了收率；?；磻捎昧送ㄈ氚睔飧邷胤磻姆椒ǎs短了反應時間并提高了收率；還原反應，低溫加混液，高溫回流，收率較好。

本合成法與文獻[1]相比，原料容易獲得；避免了中間體的分離繁瑣并且成本低；成本顯著下降。因此，本法具有原料易得、成本低廉、操作安全、工藝簡單等特點。

參考文獻

[1]Werkmeister, Svenja; Bornschein, Christoph; Junge, Kathrin; Beller, Matthias Chemistry - A European Journal, 2013 , vol. 19, # 14 p. 4437 - 4440