背景及概述[1]
2,4-二氟芐胺是度魯特韋的關(guān)鍵中間體，其生產(chǎn)方法非常重要。度魯特韋(德羅格韋，Dolutegravir，Tivicay)是葛蘭素史克(GSK)旗下抗HIV新藥，2013年8月12日美國(guó)食品和藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)用于既往已治療過(guò)、或初治HIV-1成人和12歲及以上體重至少40千克兒童感染者。由于其所表現(xiàn)出的高效低毒的優(yōu)點(diǎn)，近年來(lái)的市場(chǎng)銷(xiāo)售上漲迅猛，且勢(shì)頭被一致看好。
制備[1-2]
報(bào)道一、
在反應(yīng)體系中加入純水50mL，葡萄糖6.5g，NADP+0.5mg，加入異丙醇20mL，2,4-二氟苯甲腈5g，30℃水浴攪拌溶解，用20％碳酸鈉水溶液(質(zhì)量體積比)微調(diào)pH7.2-7.5，最后加入20mL液體腈還原酶(2.5g菌泥加緩沖液均質(zhì)得到)和10mLGDH。在30℃水浴鍋，pH7.4，200rpm中連續(xù)反應(yīng)，反應(yīng)過(guò)程中HPLC檢測(cè)底物轉(zhuǎn)化率。腈還原酶Enz.03的20個(gè)小時(shí)轉(zhuǎn)化率為70％。調(diào)節(jié)反應(yīng)體系或反應(yīng)條件，例如反應(yīng)溫度在20～40℃，異丙醇用量控制在反應(yīng)總體積的5～50％的情況下，同樣可實(shí)現(xiàn)2,4-二氟芐胺的制備。
報(bào)道二、
取間二氟苯114g(1.0mol)、AlCl133g(1.0mol)加入到300ml含4.6gNa(Co(CO))(0.024mol)的甲醇溶液(自制)中，抽真空，氮?dú)庵脫Q3次，攪拌下充入CO至體系壓力達(dá)到3.5MPa，加熱至60℃，反應(yīng)初期放熱劇烈，通入冷凝水控制溫度不超過(guò)80℃。3小時(shí)反應(yīng)結(jié)束。反應(yīng)結(jié)束后排掉殘余氣體，體系中緩慢滴入80ml10％的鹽酸，過(guò)濾，濾液減壓蒸出大部分溶劑，所得的淡黃色透明液體直接進(jìn)行下一步反應(yīng)。
前步淡黃色透明液體加入到400ml甲醇中，攪拌下加入雷尼鎳5.7g，體系抽真空氮?dú)庵脫Q3次，緩慢通入氨氣至體系壓力0.3MPa，繼續(xù)通入氫氣至體系壓力達(dá)到0.8MPa，緩慢升溫至50℃，保持該溫度反應(yīng)，期間體系壓力會(huì)下降，繼續(xù)通入氫氣保持壓力0.8MPa，反應(yīng)3小時(shí)結(jié)束。泄壓后濾除催化劑，濾液先常壓蒸出大部分溶劑，再減壓精餾得到淺棕色油狀產(chǎn)品117g，純度99.2％，以間二氟苯計(jì)收率為82％。
應(yīng)用[3]
2,4-二氟芐胺可用于制備度魯特韋，方法如下：
步驟1、1-(2,2-二甲氧基乙基)-1,4-二氫-3-甲氧基-4-氧代-5-(2,4-二氟苯甲氨?；?吡啶-2-甲酯(化合物B)的制備
往反應(yīng)瓶投入四氫呋喃(700g),化合物A(80g,0.254mol)和CDI(49.4g,1.2eq)；升溫至回流(70℃)，攪拌2.5h；投入CDI(12.4g,0.3eq)，繼續(xù)回流攪拌2.0h；降溫至20～25℃，投入2,4-二氟芐胺(40.0g,1.1eq)；維持20～25℃攪拌反應(yīng)5h；反應(yīng)完成后，投入甲基叔丁基醚(600g)和3％鹽酸(600g)；攪拌10分鐘，靜置10分鐘；分層，有機(jī)層投入3％氫氧化納(600g)；攪拌10分鐘，靜置10分鐘；分層，有機(jī)層投入水(600g)；攪拌10分鐘，靜置10分鐘；分層，有機(jī)相濃縮至干，直接進(jìn)行下步反應(yīng)。
步驟2、1-(2-氧代乙基)-1,4-二氫-3-甲氧基-4-氧代-5-(2,4-二氟苯甲氨?；?吡啶-2-甲酯(化合物C)的制備
往步驟1制得到濃縮物中投入甲酸(240g)；升溫至60℃，攪拌反應(yīng)3h；減壓蒸出甲酸，投入10％磷酸二氫鈉(600g)和二氯甲烷(800g)；攪拌10分鐘，靜置10分鐘；分層，水層用二氯甲烷(400g)萃取一次；分層，合并有機(jī)層，蒸出溶劑后，投入甲基叔丁基醚(240g)；室溫?cái)嚢?h，過(guò)濾，收集化合物C，白色固體，產(chǎn)率92％。
步驟3、度魯特韋的制備
往反應(yīng)瓶中投入乙腈(700g)和化合物C(90g,0.228mol)；攪拌升溫至50℃，投入醋酸(13.7g,1eq)；升溫至60～65℃，滴加R-3-氨基-1-丁醇(22.3g,1.1eq)和乙腈(100g)；保溫?cái)嚢璺磻?yīng)15h至液相中化合物(D)的HPLC純度為98.0％后投入六水合溴化鎂(199.7g,3eq)，升溫至80℃，攪拌反應(yīng)2h；反應(yīng)完成后，投入3％鹽酸(830g)和二氯甲烷(1200g)；分層，水層投入二氯甲烷(600g；分層，合并有機(jī)層濃縮至干，投入乙醇，再次濃縮至干,得到度魯特韋(產(chǎn)率90.9％)。
參考文獻(xiàn)
[1][中國(guó)發(fā)明]CN202011364874.7一種2,4-二氟芐胺的制備方法
[2][中國(guó)發(fā)明]CN201810790781.7一種度魯特韋關(guān)鍵中間體2,4-二氟芐胺的合成新方法
[3][中國(guó)發(fā)明]CN201610988625.2一種制備度魯特韋的新方法