洛伐他汀的誕生

1979年8月，遠藤章發(fā)表關(guān)于monacolin K的論文后不久，默克制藥公司的研究人員表示，他們其實也在幾乎與遠藤章相同的時間從土曲霉培養(yǎng)液中分離到了一種名為mevinolin的HMG-CoA還原酶抑制劑，并隨即將其申請了專利保護。巧合的是，monacolin K后來被證實與mevinolin屬于相同的物質(zhì)，即后來熟知的洛伐他汀（lovastatin），但雙方卻都因獨立發(fā)現(xiàn)該化合物在專利問題上產(chǎn)生分歧。1980年4月，默克公司開始著手洛伐他汀的臨床試驗，但彼時恰逢三共制藥因ML-236B的安全性問題停止了后續(xù)臨床試驗[4]。受此影響，默克公司也隨后宣布終止洛伐他汀的臨床試驗，畢竟兩個候選藥物在化學(xué)結(jié)構(gòu)上的差異實在太小。直到確認洛伐他汀并無致癌毒性后，默克公司才重啟臨床試驗，最終在1987年通過美國FDA認證被批準(zhǔn)成為首個上市的他汀藥物。

洛伐他汀的化學(xué)結(jié)構(gòu)

洛伐他汀的化學(xué)合成

1982年，日本學(xué)者M. Hirama等人采用匯聚式的合成策略，報道了洛伐他汀的不對稱全合成[5]。他們首先選擇(4S)-羥甲基丁內(nèi)酯1為起始原料，通過與鹵代烷的親核取代反應(yīng)合成中間體2，堿性水解后內(nèi)酯開環(huán)產(chǎn)物硅基化得到中間體3。隨后，氫解即可脫去末端烷氧基生成伯醇，Collins試劑再選擇性將其氧化得到醛中間體4。為了合成雙烯體5，他們利用反式巴豆基苯砜在堿性條件下去質(zhì)子產(chǎn)生的碳負離子對醛基親核進攻再消去的方式實現(xiàn)。最后，再借助烷基鋰試劑對酯基的親核取代即可順利制備合成洛伐他汀的片段6。

另一片段的合成是以?-羰基酯7為起始原料，首先堿性水解（皂化），然后在面包酵母（baker’s yeast）作用下羰基被對映體專一性還原為醇，再和重氮甲烷作用形成羧酸甲酯8。該中間體隨即被轉(zhuǎn)化為四氫吡喃醚，然后經(jīng)DIBAL-H還原為醛9。大位阻強堿LDA作用下，乙酸乙酯與化合物9發(fā)生縮合反應(yīng)，然后酸性條件脫去四氫吡喃保護基得到中間體10。隨后，1,3-二醇結(jié)構(gòu)通過形成縮酮進行保護，避免干擾LiAlH4還原酯基生成伯醇。接下來，他們再次將羥基進行保護得到11，臭氧化反應(yīng)切斷端烯生成醛即獲得重要的片段12。

洛伐他汀的合成路線-1

完成兩個重要片段的構(gòu)建后，Hirama等人開始著手將兩部分“拼接”得到最終的目標(biāo)分子。片段6和12首先在NaH作用下，經(jīng)歷“加成-消除”的過程得到雙鍵均為E式的關(guān)鍵中間體13。高沸點溶劑下回流較長時間，該中間體可以發(fā)生立體專一性Diels-Alder反應(yīng)獲得反式環(huán)化產(chǎn)物14。該中間體形成烯醇硅醚后被氧化為烯酮15，并接受二甲基銅鋰試劑的親核進攻，綜合考慮位阻效應(yīng)和電子效應(yīng)的影響，反應(yīng)專一性地發(fā)生在?位獲得化合物16，至此就完成了洛伐他汀基本母環(huán)結(jié)構(gòu)的構(gòu)建。接下來，Hirama等人又將母環(huán)中的羰基還原后與(2S)-甲基丁酸酐酯化、脫去支鏈中的縮酮基團和芐氧基、氧化、分子內(nèi)酯化、脫保護等多個步驟最終實現(xiàn)了洛伐他汀的不對稱全合成[6]。

洛伐他汀的合成路線-2