背景及概述[1][2]
鹽酸奈福泮，化學(xué)名稱5-甲基-1-苯丙基-3，4，5，6-四氫-1H-2，5-氧氮苯辛因鹽酸鹽，是一種新型的鎮(zhèn)痛藥，其不具有非甾體類抗炎藥的特性，亦非阿片類受體激動劑，肌注20mg相當(dāng)于12mg嗎啡效應(yīng)，而對循環(huán)系統(tǒng)無抑制作用，對呼吸的抑制作用亦較輕，并且無耐受性和成癮性，因此在臨床上具有廣泛的應(yīng)用， 對于術(shù)后止痛、癌痛、急性外傷痛、急性胃炎疼痛、膽道蛔蟲癥等引起的內(nèi)臟平滑肌絞痛等中重度疼痛均有很好的療效。
制備[1]
目前制備鹽酸奈福泮的方法主要是采用硼氫化鉀在弱酸性條件下對鹽酸奈福泮中間體氯化物進(jìn)行還原，即先在適當(dāng)溶劑中加入硼氫化鉀后再加入少量醋酸，然后加入氯化液與醋酸的混合液，但是該反應(yīng)中由于中間體氯化物的兩個羰基的反應(yīng)活性不同，要求還原的標(biāo)準(zhǔn)也不同(一個還原成羧基，一個直接還原成烷基)，如何使不同的羰基發(fā)生正確的還原反應(yīng)十分不易控制，因此該反應(yīng)對于中間體氯化物的還原并不徹底，鹽酸奈福泮的收率不高。
CN201110340236.6提供一種經(jīng)濟(jì)高效的合成鹽酸奈 福泮的新方法，該方法能夠徹底還原反應(yīng)過程中產(chǎn)生的中間體氯化物，因此大大提高了鹽酸奈福泮的純度和收率。舉例如下：
將鄰苯甲酰苯甲酸120g、三氯化磷30g、二氯乙烷220g的混合物置于反應(yīng) 瓶，在室溫下攪拌24h、分出上層清液得到酰氯液A；將此酸氯液A在5℃下滴加至預(yù)先盛有N-甲基乙醇胺44g、三乙胺64g、二氯乙烷200g的反應(yīng)瓶中，滴完后室溫攪拌10h，得到胺化液B；向胺化液B中再滴加三氯化磷33g，于65℃反應(yīng)2h，冷卻后依次用水、氫氧化鈉稀溶液液洗滌，分去堿水層，得氯化液C。
在反應(yīng)瓶中加入一定量的硼氫化鉀；以硼氫化鉀質(zhì)量計，再加入15％的醋酸與二氯乙烷的混合液(醋酸與溶劑的質(zhì)量比為1∶1)；以硼氫化鉀質(zhì)量計，再滴加45％的氯化反應(yīng)得到的氯化液C，攪拌升溫至回流反應(yīng)2h，進(jìn)行預(yù)還原； 以硼氫化鉀質(zhì)量計，再加入10％的醋酸與二氯乙烷的混合液(醋酸與溶劑的質(zhì)量比為1∶1)，攪拌反應(yīng)1h。
以還原劑質(zhì)量計，最后滴加入45％的氯化反應(yīng)得到的氯化液C與醋酸的混合液(氯化液C與醋酸的質(zhì)量比為1∶1)，攪拌反應(yīng)2h 進(jìn)行終還原。再加40％氫氧化鈉溶液水解，分離得到有機(jī)層D，將分出的有機(jī)層D冷卻至室溫，攪拌下緩慢加入氫溴酸于65℃反應(yīng)6h，反應(yīng)完畢，冷卻到0℃，過濾得環(huán)合反應(yīng)產(chǎn)物E。向得到的環(huán)合反應(yīng)產(chǎn)物E中加入氫氧化鈉溶液進(jìn)行中和，再滴加濃鹽酸，即得到鹽酸奈福泮。
藥理作用[2]
本品為一種新型的非麻醉性鎮(zhèn)痛藥，兼有輕度的解熱和肌松作用?；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)屬于環(huán)化鄰甲基苯海拉明。所以不具有非甾體抗炎藥的特性，亦非阿片受體激動劑。對中、重度疼痛有效，肌注本品20mg相當(dāng)12mg嗎啡效應(yīng)。對呼吸抑制作用較輕。對循環(huán)系統(tǒng)無抑制作用。無耐受和依賴性。
急性毒性LD50（mg/kg）：小鼠，口服66.6；腹腔28.7；靜脈21.9。大鼠，口服17肌注56.9。
藥代動力學(xué)[2]
本品口服吸收迅速，Tmax 1～3小時，首過效應(yīng)明顯。T1/24～8小時，血漿蛋白結(jié)合率71%～76%。由肝代謝而失去藥理活性，大部分經(jīng)腎臟排泄，原形藥不足5%，少量隨糞便排出。
適應(yīng)癥[2]
用于術(shù)后止痛、癌癥痛、急性外傷痛。亦用于急性胃炎、膽道蛔蟲癥、輸尿管結(jié)石等內(nèi)臟平滑肌絞痛。
制劑[3-4]
一、注射液
CN201610626672.2提供一種穩(wěn)定性好、安全系數(shù)高、毒副作用小、受周圍環(huán)境影響小的鹽酸奈福泮注射液及其制備方法。本發(fā)明的技術(shù)方案如下：一種鹽酸奈福泮注射液，按如下重量份數(shù)取得原料：鹽酸 奈福泮10-50份，復(fù)合型磷酸鹽0.109-0.75份，藥用炭1-2份，注射用水1000ml。進(jìn)一步的，所述復(fù)合型磷酸鹽由磷酸二氫鈉和磷酸氫二鈉組成，且磷酸二氫鈉:磷 酸氫二鈉為14.8-15.4。
一種鹽酸奈福泮注射液的制備方法，包括以下步驟：
（1）按上述重量份數(shù)取得原料：鹽酸奈福泮，復(fù)合型磷酸鹽，藥用炭，注射用水；
（2）取注射用水的2/3加入配制罐內(nèi)，控制水溫40℃以下；
（3）向步驟（2）取得的注射用水中緩慢加入復(fù)合型磷酸鹽，罐內(nèi)充氮，并攪拌10分鐘使 其完全溶解；
（4）向步驟（3）所得的溶液中加入鹽酸奈福泮，攪拌15分鐘；
（5）調(diào)節(jié)步驟（4）得到溶液的PH值為4.9-5.1；
（6）向步驟（5）得到的溶液中補(bǔ)注射用水至全量，加入藥用炭0.01%，攪拌吸附15-30分 鐘；
（7）將步驟（6）得到的溶液經(jīng)雙級0.22微米微孔濾膜除菌過濾，并充氮灌封，121℃滅菌 15分鐘；
（8）將步驟（7）得到的藥液包裝，即可得到成品鹽酸奈福泮注射液。
進(jìn)一步的，本發(fā)明可以做成不同規(guī)格的產(chǎn)品，如：1ml:20mg，2ml:20mg，2ml:50mg，2ml:100mg等，優(yōu)選規(guī)格為1ml:20mg、2ml:20mg。
本發(fā)明的優(yōu)點是：穩(wěn)定性好，安全系數(shù)高，毒副作用小，受周圍環(huán)境影響小。
二、滴丸
鹽酸奈福泮口服吸收迅速，Tmax為1-3小時，首過效應(yīng)明顯。T1/2為4-8小時，血漿蛋白結(jié)合率為71％～76％。由肝代謝而失去藥理活性，大部分經(jīng)腎臟排泄，原形藥不足5％，少量隨糞便排出。目前上市銷售的口服制劑僅有片劑，臨床用于術(shù)后止痛、癌癥痛、急性外傷痛。亦用于急性胃炎、膽道蛔蟲癥、輸尿管結(jié)石等內(nèi)臟平滑肌絞痛。
鹽酸奈福泮味微苦，在水中略溶，其片劑崩解時間長，吸收差，生物利用度低，輔料用量比例大，兒童、老年人、臥床病人和吞咽困難患者服用不方便，依從性差，影響了鹽酸奈福泮治療作用的發(fā)揮。CN200410044440.3通過應(yīng)用超微粉碎技術(shù)和滴丸制劑工藝技術(shù)制成鹽酸奈福泮滴丸劑，從而克服鹽酸奈福泮片的以上缺陷，使鹽酸奈福泮的治療作用得以充分發(fā)揮。
通過應(yīng)用超微粉碎技術(shù)和滴丸制劑工藝技術(shù)制成的鹽酸奈福泮滴丸不僅具有崩解溶散快，質(zhì)量穩(wěn)定，藥丸體積小，攜帶和服用方便，起效迅速，依從性好，特別適合兒童、老年人、臥床病人和吞咽困難患者服用的特點，而且還具有生產(chǎn)條件和生產(chǎn)設(shè)備簡單，生產(chǎn)成本低，與片劑相比輔料用量減少的優(yōu)點，充分體現(xiàn)了新藥研究開發(fā)以人為本的精神。
采用以下技術(shù)方案：將1重量份經(jīng)超微粉碎的鹽酸奈福泮細(xì)粉加入至1～10重量份熔融的基質(zhì)中，充分混勻，滴制法在冷卻劑中冷凝成丸，除冷卻劑，干燥，即得。
不良反應(yīng)[2]
產(chǎn)生作用時常有嗑睡、惡心、出汗、頭暈、頭痛等。但一般持續(xù)時間不長。偶見口干、眩暈、皮疹。
注意事項[2]
青光眼，尿潴留和肝、腎功能不全患者慎用。
主要參考資料
[1] CN201110340236.6 一種合成鹽酸奈福泮的新方法
[2] 鹽酸奈福泮片說明書
[3] CN201610626672.2 一種鹽酸奈福泮注射液及其制備方法
[4] CN200410044440.3 鹽酸奈福泮滴丸及其制備方法