[2-[2-(Fmoc-氨基)乙氧基]乙氧基]乙酸(CAS: 166108-71-0, 以下簡稱“Fmoc-AEEA)為第四代抗HIV藥物艾拉博特的關(guān)鍵中間體。有數(shù)據(jù)顯示，gp4變體肽是病毒感染抑制劑和或顯示出抗融合性質(zhì)，特別是具有抑制人類免疫缺陷病毒(HIV)和猿猴免疫缺陷病毒(SIV)活性、并且作用時(shí)間長。通過Fmoc-AEEA與馬來酰亞胺丙酸耦合與gp41肽片斷和修飾的類似物連接與不連接的肽片斷比較，這些gp41變體肽使得體內(nèi)穩(wěn)定性增加和對肽酶或蛋白酶降解的易感性降低。gp41變體肽與未修飾的HIV gp41肽預(yù)相比，將更頻繁或者持續(xù)給藥的需要減至最小。目前已經(jīng)進(jìn)行三期臨床的全球個(gè)長效抗艾新藥艾博韋泰藥物就使用到 Fmoc-AEEA這個(gè)中間體。

早期合成方法介紹

此化合物較早的合成報(bào)道由Maciej Adamczyk于2002年發(fā)表，以二甘醇胺做起始原料，分別以Boc和Cbz保護(hù)氨基，在鈉氫或叔丁醇鉀的作用下與溴乙酸叔丁酯或溴乙酸乙酯等反應(yīng)，但由于單保護(hù)的二甘醇胺的氮原子可進(jìn)一步被鈉氫活化，進(jìn)而繼續(xù)溴乙酸叔丁酯或溴乙酸乙酯反應(yīng)產(chǎn)生雜質(zhì)，大大降低了反應(yīng)收率，且成品含量很難達(dá)到98％以上。

也有研究是以三甘醇胺為原料，采用先對氨基進(jìn)行Fomc保護(hù)，后氧化羥基經(jīng)兩步得到目標(biāo) 化合物的策略，但由于所采用的原料三甘醇胺價(jià)格高昂，成本太高，不適合工業(yè)生產(chǎn)。

最新合成方法示例

最新研究表明，可以通過苯甲醛與二甘醇胺反應(yīng)得到亞胺來實(shí)現(xiàn)氮原子的保護(hù)，進(jìn)而與溴乙酸叔丁酯反應(yīng)成醚，避免了路線一及路線二中的兩種副反應(yīng)，不僅該步收率得到大大改善，也簡化了精制過程。后續(xù)的胺基掉保護(hù)與酯水解通過在酸水中攪拌過夜一鍋反應(yīng)實(shí)現(xiàn)，最后氨基上Fmoc即可得到目標(biāo)化合物。

具體步驟如下^[1]：

稱取二甘醇胺(105.1g，1.0mol)于500ML甲苯溶液中，于攪拌下慢慢加入苯甲醛(106.1g，1.0mol)，加畢后加裝回流裝置，加熱回流分水50小時(shí)，TLC顯示反應(yīng)完全，回收甲苯溶液，得粗產(chǎn)品A-2(193.2g，Yield：100％)；

將A-2(50.0g，0.26mol)溶于400mL干燥的四氫呋喃溶液中，降溫至 -5℃，分批加入鈉氫(9.4g，0.39mol)。于冰浴下攪拌50分鐘后，滴加溴 乙酸叔丁酯(50.7g，0.26mol)的干燥四氫呋喃溶液(100mL)，保持內(nèi)溫 小于5度。滴畢后，于室溫下攪拌過夜。于冰浴下小心滴入飽和氯化銨液至水 相pH值約為8，加乙酸乙酯分液萃取三次，合并乙酸乙酯層，用飽和食鹽水反 洗兩次，干燥蒸干得粗產(chǎn)品A-3(59.9g，Yield：75％)；

將A-3(59.9g，0.20mol)溶于200mL四氫呋喃中，慢慢加入2mol/L 的鹽酸溶液(200mL)，再于室溫下攪拌過夜。次日，加入100mL乙酸乙酯， 分相，再用乙酸乙酯萃洗水相一次，水相蒸干得A-4的鹽酸鹽粗品，再經(jīng)乙醇和 水重結(jié)晶得淺黃色晶體(20.6g，Yield：63％)

將A-4(20.6g，0.13mol)溶于80mL四氫呋喃和120mL水中，加入 NaHCO3(27.3g，0.33mol)，于室溫?cái)嚢?0分鐘后，冷至0℃，分批加入 Fmoc-OSu(43.9g，0.13mol)。加畢后于室溫下攪拌過夜，次日分相，用乙酸 乙酯萃洗水相一次。水相用1mol/L的鹽酸酸化至pH＝3，再用乙酸乙酯萃取三次， 合并有機(jī)相，用飽和食鹽水洗兩次，干燥蒸干得[2-[2-(Fmoc-氨基)乙氧基]乙氧 基]乙酸粗品(40.04克)，將粗品20克在加熱條件下用50毫升乙酸乙酯溶解， 冷卻后自然結(jié)晶，抽濾得固體16克，收率為80％，HPLC檢測含量為99.2％。

參考文獻(xiàn)

[1] [中國專利 CN103664701] [2-[2-(Fmoc-氨基)乙氧基]乙氧基]乙酸合成路線