一、引言
艾滋病是獲得性免疫缺陷綜合征（Acquired Immune Deficiency Syndrome，AIDS）的音譯，它源于一種名為人類免疫缺陷病毒（Human Immunodeficiency Virus，HIV）的逆轉(zhuǎn)錄病毒，感染后破壞人體免疫系統(tǒng)，使得人體極易感染多種疾病或因各種并發(fā)癥而死亡。根據(jù)世衛(wèi)組織和聯(lián)合國艾滋病規(guī)劃署的估計，截至2018年底，全球約有3790萬艾滋病毒感染者，并且這個數(shù)字每年都在增加[1]，更為嚴(yán)峻的是目前艾滋病毒感染不可治愈，僅能通過長期服用藥物將體內(nèi)病毒抑制于較低水平。
圖 1 2017年全球15-49歲成年人中艾滋病毒的流行率（圖片來源于WHO）
二、艾滋病毒的復(fù)制
艾滋病毒感染宿主細(xì)胞后需要復(fù)制產(chǎn)生更多的后代，復(fù)制過程涉及多個重要環(huán)節(jié)，理論上而言中斷任何過程HIV病毒都不能成功復(fù)制，因而這些關(guān)鍵環(huán)節(jié)也成了研制艾滋藥物的重要靶點。此處，我們僅對艾滋病毒完整的復(fù)制周期進(jìn)行簡要介紹。
首先，HIV病毒和CD4細(xì)胞相互識別融合后將自己的RNA注入宿主細(xì)胞，隨后病毒RNA在逆轉(zhuǎn)錄酶的作用下逆轉(zhuǎn)錄（Reverse Transcription）成DNA，經(jīng)逆轉(zhuǎn)錄而來的病毒DNA可以順利進(jìn)入宿主細(xì)胞的細(xì)胞核，還能在整合酶（Integrase）的作用下，“堂而皇之”將自己整合到宿主細(xì)胞的DNA當(dāng)中，成為宿主細(xì)胞的一部分。HIV病毒的遺傳物質(zhì)就這樣成功偽裝進(jìn)宿主細(xì)胞基因組，接著就可以順理成章地利用宿主細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄機(jī)制，來轉(zhuǎn)錄各種病毒RNA，以及合成各種病毒蛋白，合成好的病毒RNA和病毒蛋白還要在宿主細(xì)胞內(nèi)組裝成熟，形成后代病毒顆粒的雛形，再經(jīng)蛋白酶的修飾作用，最終成為有感染能力的完整的HIV病毒顆粒。[2]
圖 2 艾滋病毒的復(fù)制周期示意圖
三、治療艾滋病的常見藥物
根據(jù)前文所述，艾滋藥物的研發(fā)主要圍繞如何阻斷病毒復(fù)制展開，目前應(yīng)用最廣泛的藥物是逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑和蛋白酶抑制劑，前者包括依非韋倫、利匹韋林、替諾福韋等，后者則包括達(dá)蘆那韋、洛匹那韋等。盡管以這兩類藥物為主的治療方案極大延長了HIV感染者的預(yù)期壽命和生存質(zhì)量，但它們的弊端也非常明顯：其一是毒副作用和不良反應(yīng)多；其二是藥物間的相互作用復(fù)雜，限制了感染者其他藥物的使用；其三也是目前諸多藥物存在的普遍問題——耐藥性。鑒于此，一種新型的整合酶抑制劑類藥物應(yīng)運而生，改變了艾滋治療現(xiàn)狀。[3]
圖 3 治療艾滋病的常見藥物
2013年經(jīng)FDA批準(zhǔn)，拉替拉韋（Raltegravir，商品名為艾生特）作為代整合酶抑制劑進(jìn)入臨床，治療效果突出，不良反應(yīng)和藥物相互作用都較少。隨后另外兩個整合酶抑制劑藥物埃替格韋（Elvitegravir）和多替拉韋（Dolutegravir）被批準(zhǔn)上市，后續(xù)研究表明多替拉韋更不易產(chǎn)生耐藥性。因此，包括美國在內(nèi)的許多醫(yī)療資源豐富的發(fā)達(dá)國家越來越愿意推薦使用含整合酶抑制劑的治療方案作為一線抗病毒藥物。2019年7月，世衛(wèi)組織更是強(qiáng)烈建議將多替拉韋作為艾滋病首選治療方案。[4]
四、多替拉韋的合成
多替拉韋是由葛蘭素史克公司開發(fā)的用于治療艾滋病的首選一線和二線藥物，包括孕婦和有生育能力的婦女。從化學(xué)角度來看，它是一類高度官能團(tuán)化的吡啶酮（pyridone）結(jié)構(gòu)衍生物，如何高效合成這類母核結(jié)構(gòu)無疑為后續(xù)相關(guān)藥物研發(fā)提供重要參考。2018年，T. D. Roper和T. F. Jamison等人報道了利用流動化學(xué)（Flow Chemistry）的方法7步合成了多替拉韋，總產(chǎn)率24%，流動化學(xué)提供了一種新穎的合成策略。[5]
2019年，日本科學(xué)家T. Yasukata等人報道了另一種簡單的合成方法。他們以簡單的麥芽酚（maltol）為起始原料，經(jīng)親核取代、消去、氧化、酯化等近十步反應(yīng)合成了復(fù)雜的吡啶酮母核中間體A，隨后經(jīng)“插羰偶聯(lián)”成功將氟代芐胺引入母核，催化加氫脫芐基保護(hù)即可獲得最終產(chǎn)物。盡管路線稍顯冗長，但由于每步的產(chǎn)率都很理想且原料廉價易得，更適用于大規(guī)模生產(chǎn)，因此也不矢為一種優(yōu)秀的合成路線。[6]
圖 4 多替拉韋的代表性合成路線
五、結(jié)束語
現(xiàn)如今，隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)技術(shù)的不斷突飛猛進(jìn)，越來越多的疾病被人類克服。這一過程中，人們對艾滋病毒的致病機(jī)制、傳播方式、預(yù)防、診斷以及治療等都有了更加清楚的認(rèn)識，也有越來越多的藥物投入臨床使用，在人類與病毒的不懈斗爭中發(fā)揮了巨大作用。然而，我們還是要清楚地意識到，目前全球范圍內(nèi)“抗艾”形勢都十分嚴(yán)峻，多替拉韋這樣的藥物還遠(yuǎn)不能治愈艾滋病，更不能讓我們過于樂觀。我們應(yīng)當(dāng)堅信，隨著科學(xué)技術(shù)的不斷日新月異，終有一日人類會在這場漫長戰(zhàn)斗中取得勝利！
參考資料
[1] 重要事實. 世界衛(wèi)生組織.
[2] 維基百科：https://en.wikipedia.org/wiki/HIV
[3] 羅麗娟, 黃璐, and 張玉芹. “HIV 整合酶抑制劑藥物研究與應(yīng)用.” 中國新藥與臨床雜志 2014, 33, 481-484.
[4] 聯(lián)合國新聞：https://news.un.org/zh/story/2019/07/1038571
[5] T. D. Roper, and T. F. Jamison. et al. “7‐Step Flow Synthesis of the HIV Integrase Inhibitor Dolutegravir.” Angew. Chem. Int. Ed. 2018, 57, 7181-7185. DOI: 10.1002/anie.201802256
[6] Y. Tatsuro, et al. “Practical Synthetic Method for the Preparation of Pyrone Diesters: An Efficient Synthetic Route for the Synthesis of Dolutegravir Sodium.” Org. Process Res. Dev. 2019, 23, 565-570. DOI: 10.1021/acs.oprd.8b00410