香膠甾酮是一種植物甾醇，來自Commiphora wightii樹的樹膠脂。香膠甾酮有兩種同分異構(gòu)體，順式和反式異構(gòu)體，具有抗氧化、抗炎、降脂和抗腫瘤的特性。膽汁酸法尼醇X受體(FXR)是核激素受體超家族成員之一，其生理配體為膽汁酸，參與調(diào)節(jié)膽汁酸、甘油三酯、膽固醇和葡萄糖的代謝。

應(yīng)用及原理

香膠甾酮是FXR的一種高效拮抗劑，抑制FXR激活可能是香膠甾酮降低膽固醇活性的基礎(chǔ)。香膠甾酮通過拮抗FXR和膽汁酸受體以抑制肝臟中膽固醇的合成，被廣泛用于治療人類高脂血癥。作為FXR的拮抗劑，香膠甾酮能抑制食管癌細胞活性，誘導食管癌細胞的凋亡，并能抑制食管癌細胞裸鼠移植瘤的生長。香膠甾酮通過抑制核因子kappa B 和 AKT的活化抑制肝星狀細胞的活化和存活，可在慢性肝病中作為一種抗肝纖維化藥物W。NF-k B是一種促炎轉(zhuǎn)錄因子，其蛋白本身和受其調(diào)控的蛋白與細胞轉(zhuǎn)化、增殖、凋亡、侵襲、血管生成和轉(zhuǎn)移有關(guān)，持續(xù)激活NF-KB在多種腫瘤中都很常見。香膠甾酮可以在其RH結(jié)構(gòu)域與NF-KB前體蛋白 p105結(jié)合，該結(jié)構(gòu)域含有對 DNA 結(jié)合和二聚作用重要的序列，這可能是其抑制NF-KB活性的原因。

香膠甾酮通過激活半胱氨酸蛋白酶（如:Caspase9、Caspase8和 Caspase3），增加 Bcl-2家族成員的基因表達（如: Bax 和 Bak）和生成活性氧中間體，在多種類型的癌癥中發(fā)揮著促進癌細胞凋亡的作用。除了抑制細胞增殖和誘導凋亡外，香膠甾酮還在體外抑制腫瘤細胞的遷移和侵襲，在體內(nèi)抑制血管生成和轉(zhuǎn)移。香膠甾酮還被報道能增加胰腺癌和膽囊癌對吉西他濱的化療敏感性，抑制電離輻射介導的 NF-K B 激活，增強人類癌細胞的放射敏感性。盡管香膠甾酮的抗癌作用已經(jīng)在包括膀胱癌在內(nèi)的各種癌癥中得到了證實，但是香膠甾酮介導膀胱癌的抗癌作用的分子機制仍然沒有得到充分的理解。

抑制腫瘤細胞增殖和誘導細胞程序性死亡是腫瘤治療的有效策略。細胞程序性死亡的典型形式是凋亡，有時也被稱為Ⅰ型細胞程序性死亡。凋亡有兩個基本的信號通路:內(nèi)源性和外源性通路，臨床腫瘤學的支柱和目標是通過促進凋亡有效清除癌細胞吧。自噬又稱II型細胞程序性死亡，是一種細胞內(nèi)成分(細胞蛋白、細胞器和細胞質(zhì))被包裝成胞內(nèi)膜結(jié)構(gòu)進行降解和更新的過程*。自噬已被證明與健康和疾病的調(diào)節(jié)有關(guān)。但目前對于自噬與腫瘤的關(guān)系尚未達成共識，Levy及其課題組曾報道自噬在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中具有雙重作用。在一定條件下，它可以抑制腫瘤的發(fā)生，但也可以促進腫瘤的進程。Li及其課題組曾報道自噬可以作為腫瘤治療的靶點，自噬的調(diào)控在腫瘤的放療、化療、光療和免疫治療中發(fā)揮著協(xié)同作用，納米藥物傳遞系統(tǒng)為提高自噬調(diào)控的效果提供了一種有希望的策略。

本研究的結(jié)果表明，香膠甾酮在體外可以抑制膀胱癌細胞增殖、遷移和侵襲，誘導細胞凋亡和自噬，體內(nèi)可以抑制膀胱腫瘤的增長。此外，香膠甾酮可以調(diào)控miR-96-5p/PTEN軸。綜上所述，這些發(fā)現(xiàn)可能為膀胱癌的臨床治療提供一個新的方向，特別是高表達 miR-96-5p的膀胱癌患者。