背景及概述

自然界中存在兩種天然的酸性氨基酸，L － 天冬氨酸，及其二甲酯，是有機合成的重要中間體，由于分子中酯基和氨基的存在，易聚合，穩(wěn)定性差，不宜久置。L － 天冬氨酸的二甲酯鹽酸鹽都是白色晶體，雖然具有很強的吸濕性，但穩(wěn)定性較高，干燥后可儲存?zhèn)溆?，使用非常方便，是生物合成化學，藥物化學，食品加工和光學活性材料等領域重要的原料。目前，一些氨基酸甲酯鹽酸鹽的合成及工藝已被系統(tǒng)研究，但酸性氨基酸二甲酯鹽酸鹽的合成研究仍未見報道。

制備

經(jīng)典的天冬氨酸二甲酯鹽酸鹽的合成方法是 HCl 催化法，即將氨基酸懸浮于無水甲醇中，通入干燥的氯化氫氣體，待飽和后放置過夜。次日減壓濃縮，除去氯化氫和甲醇，殘余物中再加入甲醇溶解，反復減壓濃縮抽去氯化氫，最后再加入少量甲醇溶解殘余物，而后加入乙醚，放置后即可得結晶。該方法操作步驟麻煩，總收率不高，往往很難得到固體產(chǎn)物。為此，本研究選用二氯亞砜、L － 天冬氨酸和無水甲醇為原料通過酯化合成了酸性氨基酸的二甲酯鹽酸鹽。由于氨基酸甲酯鹽酸鹽的粗品極易吸濕，氨基酸甲酯鹽酸鹽暴露在空氣中，立刻就會吸水變成液體，不易儲存和使用，當重結晶精制以后，氨基酸甲酯鹽酸鹽的穩(wěn)定性相對較好，便于儲存使用。所以本文還重點研究了氨基酸二甲酯鹽酸鹽的重結晶的條件。L-天冬氨酸二甲酯鹽酸鹽的合成反應式如下圖：

圖1 L-天冬氨酸二甲酯鹽酸鹽的合成反應式

實驗操作：

在磁力攪拌條件下，將氯化亞砜緩慢滴加到無水甲醇中，控溫 －10 ～ －5 ℃，滴加完畢后，保持 －10 ℃持續(xù)攪拌并反應一段時間(t A )以便生成氯化亞硫酸甲酯，分批加入一定量的相應的L-天冬氨酸，恒定溫度 T A 下攪拌反應一段時間(t B )。減壓蒸餾，加入甲醇，再減壓蒸餾，反復幾次，盡量除去未反應的氯化亞砜以及反應生成的氯化氫，讓產(chǎn)物以固體的形式析出。加入溶劑進行重結晶，過濾收集析出的晶體。在甲醇和乙酸乙酯的混合溶液中，甲醇的比例過高，則產(chǎn)物較難析出，產(chǎn)率較低，甲醇的比例過低，則產(chǎn)物很難溶解，溶劑的用量較大。當 V 甲醇 ∶V 乙酸乙酯 為 1∶20 時，重結晶的效率，產(chǎn)率為 95%。我們還嘗試了乙酸乙酯、乙醚/石油醚、甲醇/乙醚等體系對 L － 天冬氨酸二甲酯鹽酸鹽的重結晶，前兩者對粗品幾乎不溶，后者溶解粗品以后，很難析出，產(chǎn)率極低。

目標產(chǎn)物L-天冬氨酸二甲酯鹽酸鹽的表征：

L － 天冬氨酸二甲酯鹽酸鹽: m. p. 108 ～ 110 ℃ (文獻值［1］ : 112 ℃); ［α］ 20D= 14. 6° (c = 1，MeOH) (文獻值［1］ :［α］20D= 15° (c = 1，MeOH));1 H NMＲ (400 MHz，CDCl3 ):δ =3. 23 ～ 3. 29 (dd，J = 18. 0/5. 6，1H，CH 2 CO 2 CH 3 )，3. 33 ～3. 38 (dd，J = 18. 0/5. 6，1H，CH 2 CO 2 CH 3 )，3. 75 ( s，3H，CH 2 CO 2 CH 3 )，3. 85 ( s，3H，CHCO 2 CH 3 )，4. 62 ( bs，1H，CHCO 2 CH 3 )，8. 75 (s，3H，NH+3 )。

結論

采用氯化亞砜法合成了酸性氨基酸二甲酯鹽酸鹽，得到合成工藝條件為: 在磁力攪拌條件下，將 5. 1 mL 氯化亞砜緩慢滴加到 40. 0 mL 無水甲醇中，控溫 － 10 ～ － 5 ℃，滴加完畢后，保持 －10 ℃持續(xù)攪拌1 h，分批加入0. 025 mol 相應的氨基酸，回流條件下反應 1 h，減壓蒸餾，加入甲醇，再減壓蒸餾，反復幾次，盡量除去未反應的氯化亞砜以及氯化氫，L － 天冬氨酸二甲酯鹽酸鹽用甲醇和乙酸乙酯的混合溶液(V 甲醇 ∶V 乙酸乙酯 =1∶20) 重結晶，產(chǎn)率為 95%。

參考文獻

[1]Fowler, Lindsay S.; Thomas, Lynne H.; Ellis, David; Sutherland, Andrew Chemical Communications, 2011 , vol. 47, # 23 p. 6569 - 6571