背景^[1][2]

PLX4032 (Raf抑制劑)是由Plexxikon和Genentech開發(fā)的用于治療晚期黑素瘤的B-Raf酶抑制劑名稱為“威羅菲尼”.威羅菲尼Zelboraf在2011年8月份被FDA批準用于治療晚期轉(zhuǎn)移性或不能切除的黑色素瘤；2012年2月20日，歐盟委員會批準其用于治療成人BRAF V600突變陽性、經(jīng)手術(shù)不能切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤。

威羅菲尼是一種低分子量，可口服利用，BRAF絲氨酸-蘇氨酸激酶，包括BRAF V600E的某些突變形式的抑制劑。體外在相似濃度威羅菲尼還抑制其它激酶例如CRAF，ARAF，野生型BRAF，SRMS，ACK1，MAP4K5和FGR。在BRAF基因中某些突變包括V600E導(dǎo)致組成性激活的BRAF蛋白，可能在缺乏生長因子中引起細胞增殖，正常需要生長因子。在有突變的BRAF V600E黑色素瘤的細胞和動物模型中威羅菲尼有抗腫瘤效應(yīng)。

毒副作用在每天兩次960mg的耐受劑量（MTD）下，31％的患者得到可能需要手術(shù)切除的皮膚損傷。BRIM-2試驗調(diào)查了132名患者;最常見的不良事件是58％的患者出現(xiàn)關(guān)節(jié)痛，52％出現(xiàn)皮疹，52％出現(xiàn)光敏性。為了更好地控制副作用，45％的患者需要進行某種形式的劑量調(diào)整。中位日劑量為1750mg。

臨床應(yīng)用^[3][4][5][6]

PLX4032 (Raf抑制劑)可準用于治療晚期黑色素瘤;作為單藥治療BRAF V600E突變陽性不能切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的成人患者;治療一些罕見的組織細胞腫瘤Erdheim-Chester?。‥CD）患者。作用機制PLX4032在黑素瘤細胞系中引起程序性細胞死亡。如果B-Raf具有共同的V600E突變，Vemurafenib會中斷B-Raf/MEK/ERK途徑上的B-Raf/MEK步驟。

PLX4032僅適用于其癌癥具有V600E BRAF突變的黑素瘤患者（即，在B-Raf蛋白上的氨基酸位置600處，正常的纈氨酸被谷氨酸取代）。大約60％的黑色素瘤有這種突變。它還具有抗罕見BRAF V600K突變的功效。PLX4032不抑制沒有這些突變的黑色素瘤細胞;該藥物反常刺激正常的BRAF，并可能在這種情況下促進腫瘤生長。

BRIM7研究評估了PLX4032的安全性、耐受性，劑量限制性毒性，可耐受的劑量，以及其應(yīng)用于65例威羅菲尼治療后出現(xiàn)疾病進展的患者和63例未經(jīng)BRAF抑制劑既往治療的患者的療效?；颊呓邮軓娀瘎┝康耐_菲尼治療，每天兩次720 mg或960 mg，cobimetinib治療，劑量為60,80,或100 mg每天，方案為14天治療/14天休養(yǎng)（14/14）；治療21天/休養(yǎng)7天(21/7)；或持續(xù)治療。

兩個劑量水平得到加強：威羅菲尼每天兩次720 mg和960 mg，加cobimetinib 60 mg/d(21/7)?？傮w來看，63例未經(jīng)BRAF抑制劑治療的患者中有53例對聯(lián)合治療產(chǎn)生應(yīng)答，客觀緩解率為85%，包括6(10%)例完全緩解。另有8(13%)例患者病情穩(wěn)定。僅有2例(3%)患者在聯(lián)合治療時出現(xiàn)疾病進展。大多數(shù)的緩解發(fā)生于次腫瘤評估時，中位無進展生存目標未達到，中位隨訪期為10個月。

參考文獻

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