基本描述

2-(羥甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的CAS號是157634-00-9，分子式是C11H21NO3，分子量是215.29，熔點是74-78°C，沸點是308.0±15.0°C(Predicted)，密度是1.059±0.06g/cm3(Predicted)，以及酸度系數(shù)(pKa)是15.08±0.10(Predicted)。2-(羥甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯醫(yī)藥中間體可用于多肽合成、伐瑞拉迪、安普那韋、他汀類中間體、醇鎂化合物等[1-2]。

圖1 2-(羥甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的結構式。

合成

圖2 2-(羥甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成路線[3]。

將酯304（5 g，19.5 mmol）溶解于干乙醇（50 mL）中，并置于N2氣氛下的冰浴中。非常小心地添加NaBH4（2.21 g，58.4 mmol）和LiCl（0.12 g，2.92 mmol）?；旌衔锘亓?小時。在此之后，添加1 N HCl，直到pH為7。用EtOAc（3 x 30 mL）萃取混合物，并用MgSO4干燥。去除溶劑后，殘留物在CH2Cl2（15 mL）中再次溶解，并通過過濾去除沉淀物。從濾液中除去溶劑，并在柱層析后獲得純度為33%的固體化合物2-(羥甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。mp:64-66攝氏度。合成路線如圖2所示。

圖3 2-(羥甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成路線[4-5]。

方法一：向2-哌啶基甲醇（2.30 g，20 mmol）存于CH3CN（20 mL）中的溶液中添加Boc2O（4.88 mL，21.00 mmol）。將混合物在25℃下攪拌20 h。將混合物濃縮以得到標題化合物。白色蠟狀固體2-(羥甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，收率3.83克，89%。LCMS（ES）m/z 216（m+H）+；1H核磁共振波譜（400 MHz，二甲基亞砜-d6）δppm 1.19-1.32（m，1 H）1.38（s，9 H）1.43-1.52）。合成路線如圖3所示。

方法二：將三乙胺（23.34 mL，156.42 mmol）逐滴添加到2-哌啶甲醇（5.00 g，43.45 mmol）存于二氯甲烷（150 mL）中的溶液中，并在完全添加后將溶液攪拌1小時。然后將二碳酸二叔丁酯（Boc2O，11.38 g，52.14 mmol）存于二氯甲烷（20 mL）中的溶液逐滴添加到溶液中，并在完全添加后將其攪拌額外小時。將反應物倒入50 mL水中。用水萃取有機相，用二氯甲烷（220 mL）萃取水相。用鹽水洗滌結合的有機相，經(jīng)MgSO4干燥并過濾，并在真空中除去溶劑。使用硅膠和己烷/EtOAc（1:1）通過柱層析純化粗產(chǎn)物，得到白色固體乙醇4（7.865 g，84%）。由于存在與氨基甲酸酯相關聯(lián)的旋轉(zhuǎn)體，1H NMR中的幾個峰出現(xiàn)展寬。2-(羥甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯（4），收率7.865 g，84%。Mp 75-77°C（升Mp 74-78°C）。[12] 1H核磁共振（300 MHz，CDCl3）δ：4.29（1H，m），3.94（1H、2x br s），3.81（1H；dd，J=10.8，9.1 Hz，CH2OH），3.61（1H，dd，J=10.5，5.9 Hz，CH2 OH）、2.87（1H（br t）、2.12（1H）、br s）、1.53-1.73（6H、m）、1.46（9H，s，tBu）。13C核磁共振（75 MHz，CDCl3）：156.6，80.0，61.9，52.7，40.1，28.6，25.5，25.4，19.8。紅外光譜數(shù)據(jù)如下：3418，2934，1668 cm-1。M/S（EI）M/z:215（M+），184，142，128（100%），84，57。合成路線如圖3所示。

應用

2-(羥甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯及其衍生物具有良好的生物活性，不僅可用于合成GABA 攝入抑制劑、抗腫瘤藥，還可以合成生長激素促分泌素、消炎鎮(zhèn)痛藥物、心血管藥物、促智藥物、抗流感病毒藥物和骨疾病藥物等[6-9]。

儲存方法

2-(羥甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯應該儲存于陰涼、通風的庫房。遠離火種、熱源。庫溫不宜超過37℃。保持容器密封。2-(羥甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯應與氧化劑、酸類、堿類分開存放，切忌混儲[10-11]。采用防爆型照明、通風設施。禁止使用易產(chǎn)生火花的機械設備和工具。儲區(qū)應備有泄漏應急處理設備和合適的收容材料。

參考文獻

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