香葉醇（英語：Geraniol，又稱牻牛兒醇）是一個非環(huán)單萜醇類化合物。它是玫瑰油、魯沙香茅油和香茅油等香精油的主要成分之一，也少量存在于天竺葵和檸檬中。常溫下為無色至黃色的油狀液體，具有溫和、甜的玫瑰花氣息，味有苦感。難溶于水，可溶于有機(jī)溶劑中。香葉醇及其酯廣泛用作日用香精和食用香精，是玫瑰系香精的主劑，用于配制日用產(chǎn)品和食品。

工業(yè)制備

工業(yè)上用β-蒎烯高溫裂解生產(chǎn)月桂烯，然后使其在低溫及氯化亞銅和有機(jī)季銨鹽催化劑存在下與氯化氫加成，得到月桂烯的一級氯化物。將該氯化物與乙酸鈉和含氮堿（如三乙胺）共熱，得香葉醇、橙花醇和少量芳樟醇的乙酸酯混合物，經(jīng)皂化反應(yīng)水解，再蒸餾并仔細(xì)分餾便可得到香葉醇。

生物合成

1、工程大腸桿菌高效轉(zhuǎn)化香葉醇

單萜香葉醇(3,7-二甲基- 2,6 -辛二烯-1-醇的反式異構(gòu)體)，從花中釋放出來，廣泛應(yīng)用于香水、制藥等行業(yè)。香葉醇作為汽油的替代品，其吸濕性低、能量含量高、揮發(fā)性較低，優(yōu)于乙醇。香葉醇是由香葉酰二磷酸(GPP)合成的，GPP在植物中由甲羥戊酸(MVA)途徑或甲基赤蘚醇磷酸途徑合成。然而，雖然香葉醇的經(jīng)濟(jì)價值很高，但如果它只能從植物中自然提取，濃度很低，將極大限制了其開發(fā)和應(yīng)用。因此，通過微生物宿主的代謝工程可以產(chǎn)生大量的增值產(chǎn)品。與植物不同，微生物通常不攜帶一種特定的GPP合酶(GPPS)，也不能制造單萜，只有少數(shù)釀酒酵母菌能夠制造單萜(5 mg/L)。近年來，香葉醇已成功地在大腸桿菌和釀酒酵母中異源合成。金合歡基二磷酸合酶(FPPS)的突變允許GPP在含有單萜合酶的重組微生物中釋放用于單萜合成。最近的一項(xiàng)研究表明，在沒有外源香葉醇合成酶的情況下，突變的FPPS在酵母中積累GPP，可能通過內(nèi)源性去磷酸化作用使香葉醇形成。即使在大腸桿菌中沒有特定的GPPS或突變的FPPS，也可以通過過表達(dá)羅勒屬(Ocimum basilicum)香葉醇合成酶(GES)來生成香葉醇，盡管GPP的釋放機(jī)制尚不清楚。通過FPPS突變體與釀酒酵母GES的共同過表達(dá)，培養(yǎng)7天后獲得5 mg/L香葉醇。通過過表達(dá)MVA途徑的關(guān)鍵限速酶，同時攜帶調(diào)控基因MAF1和GES的釀酒酵母在培養(yǎng)48 h后，香葉醇的產(chǎn)量進(jìn)一步提高到36.04 mg/L。到目前為止，香葉醇脫氫酶突變體大腸桿菌在培養(yǎng)48 h后，通過全MVA途徑和GES產(chǎn)生的香葉醇值為182.5 mg/L。然而，對于工業(yè)應(yīng)用來說，滴度仍然太低。

此外，香葉醇通常會在芳香植物中轉(zhuǎn)化為其他萜類物質(zhì)，從而影響蒸餾精油的品質(zhì)。香葉醇脫氫酶催化柔花香葉醇轉(zhuǎn)化為反式檸檬醛。類似地，一些葡萄酒酵母可以改變游離萜類成分，盡管它們只有有限的能力來生產(chǎn)單萜類化合物。釀酒酵母能夠在OYE2酶的催化下將香葉醇轉(zhuǎn)化為香茅醇，而ATF1醇乙酰轉(zhuǎn)移酶參與了釀酒酵母發(fā)酵過程中香葉醇的乙酰化。與酵母的廣泛研究不同，香葉醇在大腸桿菌中的生物轉(zhuǎn)化很少被提及，直到最近，香葉醇在大腸桿菌中被YjgB酶脫氫和異構(gòu)化成其他香葉醇(橙花醇、神經(jīng)醛和香葉醇)。

因此，Liu等創(chuàng)造了一種有效的香葉醇生物合成菌株，并開發(fā)了一種新的高效發(fā)酵策略來提高香葉醇的產(chǎn)量。此外，我們還觀察到在大腸桿菌中香葉醇和醋酸香葉醇之間的相互轉(zhuǎn)化。對乙酸香葉酯水解成香葉醇的機(jī)理進(jìn)行了研究和控制，進(jìn)一步提高香葉醇的產(chǎn)量。

圖1 通過本研究中使用的甲羥戊酸(MVA途徑)產(chǎn)生香葉醇。參與該途徑的酶：MvaE、糞腸桿菌乙酰CoA: 乙?；D(zhuǎn)移酶/HMG-CoA還原酶；MvaS，糞腸桿菌HMG-CoA合成酶；ERG12，釀酒酵母甲羥戊酸激酶；ERG8，釀酒酵母磷酸丙二酸激酶；ERG19，釀酒酵母甲羥戊酸焦磷酸脫羧酶；IDI1，釀酒酵母IPP異構(gòu)酶；GPPS2，大葉香葉酰基二磷酸合成酶；GES, O. basilicum 合成酶被優(yōu)化為大腸桿菌的首選密碼子使用。途徑中間體：A-CoA，乙酰coa；AA-CoA acetoacetyl-CoA；β- hydroxymethylglutaryl-CoA；Mev-P，甲羥戊酸5-磷酸；Mev-PP，甲羥戊酸式焦磷酸鈉；IPP焦磷酸異戊烯基，DMAPP焦磷酸二甲基烯丙基，GPP香葉酰二磷酸

2、谷氨酸棒狀工程桿菌生產(chǎn)香葉醇

香葉醇是一種單萜醇，在食品、化妝品和保健中有多種應(yīng)用。谷氨酸棒狀桿菌是一個潛在的平臺萜類生產(chǎn)，因?yàn)樗休d甲基赤蘚糖醇磷酸途徑。為了將谷氨酰胺C. glutamicum轉(zhuǎn)化為香葉醇，分別表達(dá)了兩種不同的截斷香葉醇合成酶(GESs)，表達(dá)該截斷香葉醇合成酶的菌株LX02 (tVoGES)產(chǎn)生0.3 mg/L的香葉醇。然后，將3個香葉酰二磷酸合成酶(GPPSs)與tVoGES聯(lián)合表達(dá)，以提高香葉醇的產(chǎn)量。香葉醇的產(chǎn)量均高于菌株LX02。菌株LX03與tVoGES共表達(dá)ERG20F96W-N127W (ERG20WW)的產(chǎn)量最高，為5.4 mg/L。隨后，通過共同過表達(dá)1-脫氧-d -木酮糖-5-磷酸合酶(dxs)和異戊基二磷酸異構(gòu)酶(idi)，菌株LX03的產(chǎn)量進(jìn)一步提高到12.2 mg/L。最后通過發(fā)酵優(yōu)化，香葉醇的產(chǎn)量提高到15.2 mg/L。據(jù)我們所知，這是谷氨酰胺工程生產(chǎn)香葉醇的首次報道，可為其他單萜的生產(chǎn)研究提供參考。

圖2 谷氨酰胺棒狀桿菌中香葉醇的生物合成途徑(黑色箭頭表示內(nèi)源性途徑，藍(lán)色箭頭表示外源性香葉醇合成步驟)。甘油醛3 -磷酸G-3-P;PA,丙酮酸;DXP 1-脫氧-d-木酮糖-5-磷酸;MEP,2-C-甲基-d-赤蘚醇-4-磷酸；IPP,異戊烯基焦磷酸；二甲基丙烯基焦磷酸 DMAPP；GPP,香葉基二磷酸；FPP,法尼基焦磷酸；香葉香葉基焦磷酸 GGPP；GES，編碼香葉醇合酶；GPPS，編碼香葉酰焦磷酸合酶；dx，編碼1-脫氧-d-木酮糖-5-磷酸合酶；Idi，編碼焦磷酸異戊烯基異構(gòu)酶；編碼植物烯合酶的crtB和crtB2；以及編碼GGPPS的idsA和crtE)

香葉醇的藥理活性

1、香葉醇的藥理作用綜述

香葉醇(Geraniol，簡稱GE)是一種非環(huán)類異戊二烯類單萜類化合物，從香樟、纈草等多種芳香植物的精油中分離得到。從植物分離中提取的香葉醇來源有限，不能滿足香精香料工業(yè)的巨大需求，需要通過生物技術(shù)限度地提高香葉醇的產(chǎn)量。香葉醇的多種活性表明，香葉醇可以作為一種很有前途的藥物來治療各種疾病。為了評價香葉醇在臨床試驗(yàn)中的應(yīng)用潛力，本文對香葉醇的藥理作用進(jìn)行了綜述。從PubMed、ScienceDirect、Springer和Wiley數(shù)據(jù)庫檢索的出版物被收集并總結(jié)了過去6年的文獻(xiàn)。然后，從香葉醇的抗腫瘤、抗炎、抗氧化、抗菌、保肝、保心、保神經(jīng)等藥理作用等方面探討了香葉醇的潛在應(yīng)用。因此，本文旨在為香葉醇的藥理活性提供證據(jù)，為香葉醇作為一種臨床應(yīng)用候選藥物的進(jìn)一步開發(fā)提供依據(jù)。

(1)、細(xì)胞毒性和抗腫瘤活性

GE對各種類型的癌癥具有細(xì)胞毒性和抗腫瘤活性。結(jié)腸癌是全球第四大癌癥致死原因。最近的一項(xiàng)研究表明，GE能顯著抑制結(jié)腸癌細(xì)胞株colo-205的細(xì)胞生長，IC50值為20μM。DAPI染色顯示GE可誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，Western blot檢測證實(shí)GE可上調(diào)Bax，下調(diào)Bcl-2。Bax是一種促凋亡的調(diào)節(jié)因子，Bcl-2是一種抗凋亡的調(diào)節(jié)因子。此外，GE誘導(dǎo)colo-205細(xì)胞的DNA損傷和細(xì)胞周期阻滯。子宮內(nèi)膜癌是世界范圍內(nèi)女性常見的癌癥。尋找治療子宮內(nèi)膜癌的新藥物是一項(xiàng)值得研究的課題。最近的研究表明，GE治療和預(yù)處理可通過抑制n-甲基-n'-硝基-n-亞硝基胍(150 mg/kg)誘導(dǎo)的雌性Wistar大鼠模型的癌基因和激活抑癌基因來抑制子宮內(nèi)膜癌。GE的抑制作用在預(yù)處理組更為有效。Real-time PCR結(jié)果顯示GE抑制K-ras、MAPK、PI3K和β-catenin的轉(zhuǎn)錄，Western blot結(jié)果顯示GE增加磷酸酶、PTEN、孕酮受體和E-cadherin蛋白的表達(dá)。MAPKs包括JNK、p38和ERKs。K-ras、MAPK、PI3K和β-catenin是癌基因，PTEN、孕酮受體和E-cadherin是腫瘤抑制基因。從血管瘤中分離得到的內(nèi)皮瘤細(xì)胞株eEND2容易生成血管。最近的一項(xiàng)研究顯示，GE對內(nèi)皮瘤細(xì)胞株eEND2具有抗血管生成作用。GE抑制內(nèi)皮樣eEND2細(xì)胞的遷移活動，同時抑制PCNA的表達(dá)。此外，GE可阻斷VEGF/VEGFR-2信號的轉(zhuǎn)導(dǎo)。VEGF促進(jìn)癌細(xì)胞的血管生成。對血管生成的影響在體內(nèi)得到驗(yàn)證:GE給BALB/c小鼠通過減弱VEGFR-2表達(dá)，減少ki67陽性細(xì)胞和cd31陽性微血管的數(shù)量。

在過去的幾十年里，皮膚癌的發(fā)病率一直在增加。因此，確定一種治療皮膚癌的新藥物是很有價值的。最近的報道表明，GE顯著抑制DMBA/TPA介導(dǎo)的瑞士白化病小鼠皮膚腫瘤的發(fā)生。GE抑制Ras/Raf/ERK1/2信號通路，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。

(2)、抗炎和抗氧化活性

抑制炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激可防止器官受損，尤其是大腦。GE可顯著降低TPA引起的LPO和炎癥反應(yīng)。進(jìn)一步研究表明，GE促進(jìn)炎癥細(xì)胞代謝，增加GSH含量，刺激抗氧化酶活性。此外，GE對p38MAPK活性的改變有抑制作用，減輕了TPA引起的NF-κB和COX-2的表達(dá)變化。另一項(xiàng)研究也表明GE可以通過抑制COX-2來抑制炎癥。GE通過刺激IL-10的產(chǎn)生，對帕米膦酸鈉誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)有抑制作用。此外，GE對單核細(xì)胞沒有毒性作用，也不影響TNF-α的產(chǎn)生。   

(3)、抑菌活性

白念珠菌是一種致人免疫功能低下的真菌致病菌，具有較高的致死率。最近的一項(xiàng)研究表明，GE治療可減弱白色念珠菌和非白色念珠菌的活性?？诜礼E對病原菌生物膜形成和菌絲形態(tài)形成有抑制作用。GE通過下調(diào)質(zhì)膜ATP酶活性和降低麥角甾醇水平來破壞細(xì)胞壁功能。GE通過促進(jìn)鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶信號突變體的敏感性，同時增強(qiáng)對鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶過表達(dá)菌株的耐藥性來抑制真菌的增殖。此外，GE破壞線粒體功能，破壞鐵穩(wěn)態(tài)，減輕遺傳毒性。另一項(xiàng)研究表明，GE對白色念珠菌的最低抑菌濃度為16μg/mL，且其抑菌作用呈濃度依賴性。形態(tài)干擾試驗(yàn)表明，GE對偽菌絲和衣原體孢子的形成有抑制作用。紅色毛癬菌是慢性皮膚病中最常見的真菌之一。GE可通過其抗真菌活性治療皮膚的紅色結(jié)核菌感染。高濃度GE能抑制菌絲和真菌的生長，也能抑制分生孢子的萌發(fā)。GE主要通過胞內(nèi)物質(zhì)的泄漏和抑制麥角甾醇的生物合成來破壞胞壁和細(xì)胞膜。

(4)、護(hù)肝效應(yīng)

通過口服200 mg/kg GE可減輕蛋氨酸膽堿缺乏飲食誘導(dǎo)的大鼠非酒精性脂肪性肝炎。在該模型中，GE對肝臟的組織學(xué)評分、纖維化和凋亡均有抑制作用。在分子水平上，GE抑制血清中丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶和天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶的活性。GE通過抑制肝臟線粒體ROS、線粒體電子傳遞鏈酶活性和線粒體DNA含量來保護(hù)肝臟線粒體功能。此外，GE能減弱丙二醛和3-硝基酪氨酸的形成，抑制肝臟中iNOS和細(xì)胞色素P450 2E1的表達(dá)。GE對肝臟炎癥有抑制作用，抑制TNF-α、IL-6的表達(dá)和髓過氧化物酶活性。蘇木精、伊紅染色和PCR結(jié)果顯示，在肺動脈高壓(PH)為70%的大鼠中，GE表現(xiàn)出肝保護(hù)作用，腹腔注射GE可通過提高TNF-α和IL-6的表達(dá)水平促進(jìn)肝組織再生。同時，GE顯著抑制血清ALT水平，調(diào)節(jié)肝細(xì)胞功能恢復(fù)。GE是一種天然化合物，可以顯著促進(jìn)肝臟再生，在PH模型大鼠中注射GE 100 mg/kg。在機(jī)制上，GE增加NF-κB、TNF-α、IL-6 mRNA和蛋白表達(dá)水平，抑制HSP27、HSP60蛋白表達(dá)水平。通過腹腔注射50 mg/kg GE可部分恢復(fù)h2o2誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激模型大鼠的氧化性肝損傷。其機(jī)制是通過GE調(diào)節(jié)H2O2引起的丙二醛和谷胱甘肽的變化，并抑制肝臟過氧化氫酶活性。

(5)、護(hù)心效應(yīng)

GE可減輕AD模型小鼠的高脂血癥，降低冠心病的發(fā)生率。GE通過下調(diào)HMGCR和抑制脂肪生成來降低血脂。GE抑制LCAT，降低膽固醇酯水平。同時，GE處理可提高C反應(yīng)蛋白的活性。GE保護(hù)心血管系統(tǒng)免受高血脂對身體的傷害。特別是，GE治療降低血漿中總膽固醇和總甘油三酯的產(chǎn)生，并抑制肝臟脂肪酸、總脂質(zhì)和非皂化脂質(zhì)的生物合成。GE通過增加LDL mRNA和VLDL受體mRNA增加血清LDL攝取。最后，GE抑制甘油三酯的合成，降低脂肪酸合成。多年來，GE作為治療高脂肪飲食引起的內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙的候選藥物，引起了人們的關(guān)注。此外，GE可下調(diào)血清硫代巴比妥酸反應(yīng)性物質(zhì)和主動脈ROS的產(chǎn)生。GE可通過抑制主動脈中NOX-2的表達(dá)，保護(hù)高脂飲食誘導(dǎo)的血管內(nèi)皮功能障礙。GE抑制ROS水平，減少心肌缺血-再灌注過程中的損傷，促進(jìn)心肌細(xì)胞功能和活力。在新生大鼠心室心肌細(xì)胞中，GE可降低內(nèi)源性ROS的產(chǎn)生，并對pAMPK水平產(chǎn)生正向調(diào)節(jié)，同時降低pERK1/2水平(pAMPK和pERK1/2是調(diào)節(jié)細(xì)胞存活的關(guān)鍵因素)?？梢姡珿E對心肌細(xì)胞具有保護(hù)作用。GE通過抑制氧化應(yīng)激和提高氧化應(yīng)激標(biāo)志物8-異前列腺素對糖尿病致心功能障礙具有心臟保護(hù)作用。

(6)、神經(jīng)保護(hù)效應(yīng)

在ACR誘導(dǎo)的果蠅神經(jīng)損傷模型中，GE表現(xiàn)出神經(jīng)保護(hù)作用，ACR引起的死亡率明顯降低。GE補(bǔ)充可減輕acr誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激、線粒體功能障礙和神經(jīng)毒性。其機(jī)制是隨著解毒酶活性的增加而恢復(fù)谷胱甘肽和總硫醇水平。此外，GE與姜黃素同時給藥對膽堿能功能有負(fù)作用，乙酰膽堿酯酶活性降低。帕金森病是指中樞神經(jīng)系統(tǒng)長期退行性疾病，影響運(yùn)動系統(tǒng)。在MPTP誘導(dǎo)的帕金森病(PD)小鼠模型中，GE預(yù)處理對PD引起的神經(jīng)系統(tǒng)損傷具有保護(hù)作用。GE口服可通過增加酪氨酸羥化酶免疫反應(yīng)性表達(dá)和降低α-突觸核蛋白(synuclein)表達(dá)來改善神經(jīng)肌肉功能障礙。GE可減輕mptp誘導(dǎo)的PD小鼠模型的運(yùn)動行為和神經(jīng)營養(yǎng)因子不足。另一項(xiàng)研究表明，在MPTP誘導(dǎo)的PD小鼠模型中，給藥GE可調(diào)節(jié)Bcl-2/Bax比值，抑制細(xì)胞色素c和caspase-9的表達(dá)，從而減輕神經(jīng)變性和運(yùn)動紊亂。細(xì)胞色素c與心磷脂結(jié)合，釋放出線粒體并引發(fā)細(xì)胞凋亡。Caspase-9是一種啟動凋亡通路的酶。GE對轉(zhuǎn)基因PD模型果蠅PD臨床癥狀有抑制作用。GE通過降低GSH含量、增加蛋白質(zhì)羰基含量、LPO和GST活性來調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激。GE顯著抑制α-突觸核蛋白表達(dá)，導(dǎo)致果蠅PD臨床癥狀減弱。在脊髓損傷大鼠中，GE可通過給藥減輕神經(jīng)痛和功能損害。GE對NeuN陽性細(xì)胞有正向作用，但抑制損傷區(qū)膠質(zhì)纖維酸性蛋白的表達(dá)，降低半胱天冬酶(caspase-3)的活性。此外，本研究還發(fā)現(xiàn)，GE處理可降低急性脊髓損傷(SCI)大鼠丙二醛和3-硝基酪氨酸水平，促進(jìn)核因子紅系2相關(guān)因子2和血紅素加氧酶1蛋白表達(dá)，降低iNOS表達(dá)。綜上所述，GE對脊髓損傷恢復(fù)有積極作用，可減輕神經(jīng)性疼痛。因此，GE是治療脊髓損傷的候選藥物。

(7)、抗糖尿病效應(yīng)

糖尿病是一種代謝紊亂，表現(xiàn)為高血糖水平，并可能導(dǎo)致各種并發(fā)癥。在鏈脲佐菌素(STZ)誘導(dǎo)的糖尿病大鼠模型中，GE可用于治療糖尿病，GE給藥45 d可降低血糖和血紅蛋白HbA1C，并可恢復(fù)胰島素反應(yīng)。許多參與葡萄糖生產(chǎn)和利用的酶的活性被恢復(fù)，導(dǎo)致碳水化合物代謝的改善和葡萄糖穩(wěn)態(tài)的恢復(fù)。在鏈脲佐菌素誘導(dǎo)糖尿病大鼠模型的另一項(xiàng)研究顯示,GE治療對糖尿病神經(jīng)病變有保護(hù)作用,提高了感覺和運(yùn)動功能減少酶的活動(例如,復(fù)合物I - III,琥珀酸脫氫酶,和檸檬酸合成酶)在坐骨神經(jīng)細(xì)胞溶質(zhì)和選定的大腦區(qū)域。GE能降低胞質(zhì)鈣水平和乙酰膽堿酯酶活性。同時，GE可以抑制羰基和亞硝酸鹽蛋白。GE可通過抑制氧化應(yīng)激和降低高血糖來減輕糖尿病引起的另一并發(fā)癥，即糖尿病引起的心功能障礙。GE治療可提高心臟收縮功能，恢復(fù)高血糖所致心臟舒張功能。此外，GE通過阻止8-異前列腺素的增加來顯著抑制氧化應(yīng)激。GE可減輕糖尿病或多發(fā)性硬化(MS)小鼠的血管反應(yīng)性損傷，即GE以劑量依賴的方式改善糖尿病或MS暴露于甲乙二醛引起的血管過度收縮。該研究進(jìn)一步證明，GE預(yù)孵育可改善血管收縮。此外，GE對電壓依賴和受體介導(dǎo)的鈣通道引起的血管收縮也有抑制作用。GE通過阻斷這些鈣通道減少受損血管的反應(yīng)。

(8)、其他效應(yīng)

在哺乳動物模型中，GE對哇吧因(ouabain)誘發(fā)的心律失常有抗心律失常作用。GE通過下調(diào)心臟收縮力來減輕哇吧因引起的心律失常。GE阻斷了瞬時外向鉀(K+)電流(59.7%)、非失活鉀(39.2%)和內(nèi)向整流鉀(33.7%)，使動作電位持續(xù)時間增加了50%。GE還能降低左室壓(83%)和心率(16.5%)。GE可使哇吧因誘發(fā)的心律失常起病時間延長128%，靜息張力降低30%。

最近，從天然產(chǎn)品中提取的純化合物被認(rèn)為是有潛力的補(bǔ)充和替代藥物，用于治療各種疾病。一般來說，單一化合物可以靶向DNA、mRNA、蛋白質(zhì)，甚至是microRNA。近幾十年來，越來越多的證據(jù)表明，GE是一種純植物化合物，無不良反應(yīng)，主要通過調(diào)節(jié)蛋白表達(dá)發(fā)揮多種活性，有望成為治療多種疾病的新型候選藥物。GE對癌細(xì)胞的細(xì)胞毒性作用表明，GE可以治療癌癥，降低癌癥患者的死亡率。GE的抗炎和氧化作用表明GE具有保護(hù)器官損傷和治療潰瘍性結(jié)腸炎的作用。GE的抗真菌活性表明其對真菌感染有一定的保護(hù)作用。GE的抗糖尿病作用說明GE具有治療糖尿病的作用。GE的抗傷害感受活性表明GE可以作為一種鎮(zhèn)痛藥用于臨床試驗(yàn)。然而，GE的抗癌作用還需要在更多的動物模型中進(jìn)行體內(nèi)研究，并在隨后的人類患者中進(jìn)行研究，以證實(shí)GE對惡性腫瘤的抑制作用。此外，值得探討其藥理作用的分子基礎(chǔ)(如抗菌和抗心律失常活性)。缺乏有關(guān)GE的明確靶標(biāo)的信息將是反對GE在臨床試驗(yàn)中應(yīng)用的一個原因。

2、香葉醇的抗腫瘤作用:調(diào)節(jié)腫瘤信號通路(綜述)

香葉醇是一種膳食單萜醇，存在于芳香植物的精油中。迄今為止，實(shí)驗(yàn)證據(jù)支持香葉醇對乳腺癌、肺癌、結(jié)腸癌、前列腺癌、胰腺癌和肝癌等不同類型的癌癥有治療或預(yù)防作用，并揭示了其藥理作用的機(jī)制基礎(chǔ)。此外，香葉醇使腫瘤細(xì)胞對常用的化療藥物敏感。香葉醇控制多種代表腫瘤特征的信號分子和通路;香葉醇的這些作用抑制了腫瘤細(xì)胞獲得抗腫瘤藥物適應(yīng)性耐藥性的能力。在這篇綜述中，我們強(qiáng)調(diào)香葉醇是一種很有前途的化合物或化學(xué)基團(tuán)，可用于開發(fā)一種安全有效的多靶點(diǎn)抗癌藥物。我們總結(jié)了香葉醇對癌細(xì)胞靶分子和通路的影響。本文綜述了香葉醇研究面臨的挑戰(zhàn)和前景，以及香葉醇在未來臨床研究中的應(yīng)用。

圖3 香葉醇對癌癥的多重作用

香葉醇已被發(fā)現(xiàn)對多種癌癥有效，包括乳腺癌、肺癌、結(jié)腸癌、前列腺癌、胰腺癌、皮膚癌、肝癌、腎癌和口腔癌(圖2)。本文總結(jié)了香葉醇對各種癌癥的治療作用的分子機(jī)制。在癌癥的特征中，使復(fù)制的永生和抵抗細(xì)胞死亡似乎是香葉醇最主要的目標(biāo)。然而，需要強(qiáng)調(diào)的是，這可能是研究偏好或發(fā)表偏好:例如，香葉醇是否影響避免免疫破壞或激活入侵和轉(zhuǎn)移尚未報道。給出了香葉醇在體外(細(xì)胞培養(yǎng))和體內(nèi)(異種移植或化學(xué)致癌模型)的有效劑量范圍。

圖4 對香葉醇敏感的癌癥類型

參考文獻(xiàn)

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