背景及概述^[1]

丙二酸單甲酯鉀鹽是一種白色結(jié)晶粉末，可用于制備波普瑞韋中間體2-羥基-3-氨基-4-環(huán)丁烷酰胺鹽酸鹽。丙型肝炎蛋白酶抑制劑波普瑞韋(Boceprevir)，其中文名稱：(1R,2S,5S)-N-(4-氨基-1-環(huán)丁基-3,4-二氧代丁烷-2-基)-3-[(2S)-2-(叔丁基氨基甲酰氨基)-3,3-二甲基丁?；鵠-6,6-二甲基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-2-甲酰胺；英文化學(xué)名稱：(1R,2S,5S)-N-(4-amino-1-cyclobutyl-3,4-dioxobutan-2-yl)-3-[(2S)-2-(tert-butylcarbamoylamino)-3,3-dimethylbutanonyl]-6,6-dimethyl-3-azabicylo[3.1.0]hexane-2-carboxamide；分子式：C27H45N5O5；分子量：519.68；CAS登記號(hào)：394730-60-0。

波普瑞韋(Boceprevir)(SCH-503034)是由美國(guó)先靈葆雅(Schering-Ploug)公司研發(fā)，于2011年5月13日經(jīng)美國(guó)食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)該藥上市，與聚乙二醇干擾素α和利巴韋林合用治療CHC基因I型慢性病型肝炎。三種藥物共同使用能治愈60％以上的患者，是單獨(dú)使用聚乙二醇干擾素α或利巴韋林的治愈率的2到3倍，且波普瑞韋在提高治愈率的同時(shí)還能縮短治療時(shí)間。

應(yīng)用^[1]

丙二酸單甲酯鉀鹽可用于制備波普瑞韋中間體2-羥基-3-氨基-4-環(huán)丁烷酰胺鹽酸鹽，屬于藥物合成技術(shù)領(lǐng)域。方法如下：

室溫下，向三口反應(yīng)瓶中依次加入環(huán)丁基乙酸50g(0.43mol)、丙二酸單甲酯鉀鹽73.4g(0.47mol)、四氫呋喃300mL，攪拌下繼續(xù)加入羰基二咪唑103.7g(0.64mol)、氯化鎂15g形成反應(yīng)液，加完后將反應(yīng)液在室溫下反應(yīng)12h，然后向反應(yīng)液中加入100mL水，繼續(xù)攪拌0.5h，分液，有機(jī)相繼續(xù)用飽和食鹽水50mL洗滌一次，干燥，濃縮得到式A化合物4-環(huán)丁基-3-氧代-丁酸甲酯66.5g，收率89.2％。

向三口反應(yīng)瓶中加入甲酸200mL,在15-20℃下依次加入過碳酸鈉33.2g(0.2mol)，4-環(huán)丁基-3-氧代-丁酸甲酯66.5g(0.39mol)，碘苯4g(0.02mol)形成反應(yīng)液，加完后保持內(nèi)溫15-20℃反應(yīng)2小時(shí)，濃縮除去甲酸，剩余物質(zhì)減壓蒸餾得到70g式B化合物4-環(huán)丁基-2-羥基-3-氧代-丁酸甲酯，收率96％。

向三口反應(yīng)瓶中依次加入式B化合物70g(0.37mol)、氯化銨20.1g(0.37mol)、乙酸乙酯400mL形成反應(yīng)液，然后將反應(yīng)液降溫至10-15℃，繼續(xù)依次加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽43.9g(0.23mol)、三乙胺74.9g(0.74mol)，加料完畢，在室溫下反應(yīng)12h，反應(yīng)完全后向反應(yīng)液中加入1N鹽酸100mL洗滌，分液，有機(jī)相繼續(xù)用飽和食鹽水50mL洗滌一次，干燥，濃縮得到65.2g式C化合物4-環(huán)丁基-2-羥基-3-氨基-丁酸甲酯，收率92.6％。

向反應(yīng)瓶中加入上述所得65.2g(0.35mol)式C化合物，200mL甲醇和50mL濃氨水形成反應(yīng)液，將反應(yīng)液加熱至70℃，在70℃下反應(yīng)10小時(shí)至原料轉(zhuǎn)化完全，將反應(yīng)完全的反應(yīng)液濃縮干，向剩余物質(zhì)中加入2M氯化氫/乙酸乙酯溶液，室溫?cái)嚢?h，過濾，濾餅采用300mL異丙醇/乙酸乙酯(體積比1:3)重結(jié)晶，過濾，烘干得到最終產(chǎn)物波普瑞韋中間體2-羥基-3-氨基-4-環(huán)丁基丁酰胺鹽酸鹽60.1g，收率82.7％，純度99.7％。

參考文獻(xiàn)

[1]CN201410537781.8一種波普瑞韋中間體2-羥基-3-氨基-4-環(huán)丁基丁酰胺鹽酸鹽的合成方法