介紹

3,4-二甲基吡唑的分子式為C?H?N?，外觀為淡黃色固體粉末。

圖一 3,4-二甲基吡唑

應(yīng)用

3,4?二甲基吡唑是重要的醫(yī)藥、農(nóng)藥及材料中間體，可以用來(lái)合成血漿促激素抑制劑、IAP抑制劑、CRF受體抑制劑及MAGL抑制劑等結(jié)構(gòu)，被廣泛應(yīng)用于抗癌、糖尿病、心血管、抗菌及鎮(zhèn)靜類藥物中，大量的氮肥硝化抑制劑是以3，4?二甲基吡唑?yàn)橹饕Y(jié)構(gòu)進(jìn)行優(yōu)化改良，其中3,4?二甲基吡唑磷酸鹽(DMPP)是由德國(guó)BASF研制的一種高效、安全、無(wú)毒和廉價(jià)的氮肥硝化抑制劑，該產(chǎn)品已大規(guī)模應(yīng)用于農(nóng)業(yè)生產(chǎn)，因此也被稱為二十一世紀(jì)最具發(fā)展前景的新一代緩釋肥料，也被認(rèn)為是目前最好的氮肥增效劑，具有廣闊的應(yīng)用前景。

合成

現(xiàn)有合成的缺點(diǎn)

現(xiàn)有技術(shù)中，對(duì)于3,4?二甲基吡唑的制備，專利US5569769公開(kāi)了2?甲基?2?丁烯醛為原料，先與水合肼反應(yīng)生成3，4?二甲基?3，4?二氫?1H?吡唑，再在濃硫酸中在碘化鈉的催化作用下高溫制備3，4?二甲基吡唑的方法，該方法由于原料2?甲基?2?丁烯醛價(jià)格昂貴，且容易發(fā)生聚合反應(yīng)，大量濃硫酸的使用，對(duì)于設(shè)備的要求較高，三廢處理成本高等限制，不利于產(chǎn)業(yè)化，且生產(chǎn)成本過(guò)高。

專利US6022979報(bào)道的生產(chǎn)過(guò)程是以丁酮和甲酸甲酯為起始原料在甲醇鈉溶液中得中間體，或者在高壓釜中用丁酮與一氧化碳經(jīng)高壓反應(yīng)制得中間體，再分離出該中間體和一水合肼(100％)在硫酸溶液中反應(yīng)生產(chǎn)3，4?二甲基吡唑，未見(jiàn)其報(bào)道3，4?二甲基吡唑磷酸鹽的制備方法，該反應(yīng)使用的原料一水合肼(100％)價(jià)高難得，極易發(fā)生副反應(yīng)，并且副反應(yīng)產(chǎn)物3?乙基吡唑難與產(chǎn)品分離，導(dǎo)致產(chǎn)品純度不高，收率偏低(40～65％)。

中國(guó)專利申請(qǐng)CN102911119A中使用2?丁酮和多聚甲醛為起始原料，在酸的催化作用下生成3?甲基?3?丁烯?2?酮，與水合肼反應(yīng)后在堿性環(huán)境中用雙氧水氧化脫氫制備目標(biāo)化合物。該方法中的3?甲基?3?丁烯?2?酮容易聚合，不易保存，而且操作步驟復(fù)雜，無(wú)法連續(xù)化生產(chǎn)，生產(chǎn)效率低下，且大規(guī)模使用雙氧水進(jìn)行氧化反應(yīng)具有較高的危險(xiǎn)性。中國(guó)專利申請(qǐng)CN109651252A公開(kāi)了制備3,4二甲基吡唑及其磷酸鹽和金屬有機(jī)配合物的方法，包括：(1)在催化劑的作用下，使異戊二烯與水接觸，得到甲基異丙基酮；(2)使所述甲基異丙基酮在硫酸和碘化物的作用下與水合肼接觸，得到3,4二甲基吡唑。

新合成方法

為了克服現(xiàn)有技術(shù)存在的不足，顧海寧[1]提供了一種3，4?二甲基吡唑的合成方法，該方法具有原料便宜易得、成本低，工藝穩(wěn)定性高，綠色環(huán)保等優(yōu)點(diǎn)。

在高壓反應(yīng)釜中，加入乙醇136g,依次加入96％乙醇鈉35.4g  0.5mol、2?丁酮36g，不添加催化劑，控制內(nèi)溫不超過(guò)40℃，關(guān)閉反應(yīng)釜，保持一氧化碳?jí)毫?.5Mpa～1.0Mpa，內(nèi)溫28～32℃，反應(yīng)至壓力恒定，反應(yīng)時(shí)間約4～6小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，向反應(yīng)釜內(nèi)泵入正庚烷180g，保持25～30℃，攪拌1小時(shí)，過(guò)濾，干燥得2?甲基?3?氧代丁醛鈉33 .9g，含量約88～90％，1H?NMR(400MHz  DMSO?d6):δ＝1.4(s，3H)，1.9(s，3H)，9.1(s，1H)。在四口瓶中，加入136g水，攪拌下加入2?甲基?3?氧代丁醛鈉33.9g，完全溶解后，保持20～30℃，同時(shí)滴加37％鹽酸29.6g和80％水合肼15.6g，滴加完畢后，保溫?cái)嚢?～4小時(shí)，反應(yīng)完全后，用20％氫氧化鈉調(diào)節(jié)p H至8～9，分層，得油狀物20.2g，氣相檢測(cè)其中3,4?二甲基吡唑純度95.38％，GC?MS:m/z＝96.1，3?乙基吡唑3.32％，兩步收率42％(以原料2?丁酮計(jì))。

圖二 3,4-二甲基吡唑的合成

參考文獻(xiàn)

[1]顧海寧,徐洪順,吳政杰,等.一種3,4-二甲基吡唑的合成方法[P].浙江省:CN202111648941.2,2024-04-02.