背景及概述^[1]

2-溴-6-氟苯甲醛是一種重要的醫(yī)藥中間體，專利WO2006071047A1中以2-溴-6-氟苯甲醛為原料合成的卡立泊來德，是由Aventis公司研發(fā)的，商品名為：Cariporide或HOE-694，該藥可用于預(yù)防和治療缺血性心臟病，例如心肌梗塞、心律不齊、心絞痛等疾?。粚＠鸚O2005110416A2中以2-溴-6-氟苯甲醛為原料合成的4,5-二取代-2-芳基嘧啶化合物可作為哺乳類補(bǔ)體C5a受體的調(diào)節(jié)劑，用于治療多種發(fā)炎、心血管以及免疫系統(tǒng)疾??；專利WO2005110991A1、WO2006004589A2中以2-溴-6-氟苯甲醛為原料合成的1-芳基-4-取代的異喹啉、3-芳基-5,6-二取代噠嗪化合物可用于治療關(guān)節(jié)炎、癌癥、心血管疾病、皮膚病等疾?。粚＠鸚O2006113498A2中以2-溴-6-氟苯甲醛為原料合成的2-氨基-喹唑啉-5-酮化合物與酮康唑、地塞米松、氟達(dá)拉濱、雷洛昔芬等藥物聯(lián)用，用于預(yù)防和治療細(xì)胞增殖性疾病，如肺癌、支氣管癌、乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌、甲狀腺癌等、慢性骨髓性白血病、淋巴細(xì)胞性白血病等；專利US20070244178A1中以2-溴-6-氟苯甲醛為原料合成的吲哚基脲化合物可作為香草素受體亞型1(VR1)的拮抗劑；專利WO2008024945A1中以2-溴-6-氟苯甲醛為原料合成的吲哚衍生物和非類固醇抗發(fā)炎藥(NSAIDs)形成的組合物，可用于治療急性腦出血、炎癥性疼痛、纖維肌痛、神經(jīng)炎、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)痛、胃腸疾病、癌癥痛、坐骨神經(jīng)痛等疾病。

制備^[1]

在裝有攪拌、溫度計及回流冷凝裝置的250ml四口燒瓶中，加入1.89g(0.01mol)2-溴-6-氟甲苯，2.03g(0.01mol)質(zhì)量分?jǐn)?shù)為40%的氫溴酸，80ml二氯甲烷，1000W碘鎢燈照射下升溫至回流。緩慢滴加5.67g(0.05mol)質(zhì)量分?jǐn)?shù)為30%的雙氧水，滴加速度以紅色褪去為宜。反應(yīng)2h后，氣相色譜(GC)檢測原料反應(yīng)完全，溶液呈淡黃色。待冷卻后，反應(yīng)液用50ml飽和亞硫酸鈉溶液洗滌，水洗，有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓蒸去溶劑。得2.5g2-溴-6-氟溴芐，純度95.6%(GC)，收率88.9%。直接用于下一步反應(yīng)。

在裝有攪拌、冷凝管、溫度計及加熱裝置的50ml三口燒瓶中，加入上一步制備的1.41g(0.005mol)2-溴-6-氟溴芐，2.5ml二甲亞砜，0.42g(0.005mol)碳酸氫鈉，攪拌下升溫至70℃。反應(yīng)2h后，GC檢測原料反應(yīng)完全。將反應(yīng)液倒入25ml冰水中，溶液呈乳白色，并出現(xiàn)少量不溶物。再用乙醚進(jìn)行萃取(20ml×3)。有機(jī)層經(jīng)水洗，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥后減壓蒸干溶劑，硅膠柱層析(洗脫劑：V(乙酸乙酯):V(石油醚)=1:8)得0.67g2-溴-6-氟苯甲醛，熔點43~45℃，純度99.6%(GC)，轉(zhuǎn)化率100%，收率65.8%。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：7.13~7.16(t，1H，J=15Hz)，δ：7.38~7.43(m，1H，J=25Hz)，δ：7.48~7.49(d，1H，J=10Hz)，δ：10.36(s，1H)。

應(yīng)用^[2]

4-溴苯并[b]噻吩是治療精神分裂的藥物依匹哌唑的重要中間體。2-溴-6-氟苯甲醛制備4-溴苯并[b]噻吩的方法如下：

S1：在250ml反應(yīng)瓶中加入DMF 150ml、氫氧化鈉7.2g(0.18mol)、2-溴-6-氟苯甲醛20g(0.10mol)，攪拌，溫度為10-15℃，于該溫度滴加溴代甲硫醇12.5g(0.10mol)，加畢保溫2小時，負(fù)壓回收大部分丙酮，加入水200ml，用100ml*3乙酸乙酯提取，合并有機(jī)層，加入10g硫酸鎂干燥，過濾，母液濃縮至干，得油狀物22.3g，收率86％。

S2：將甲苯100ml加入上述油狀物24.2g(0.092mol)中，攪拌下加入三苯基膦25g(0.095mol)，升溫至60℃回流2小時，冷卻至室溫，過濾，得季鏻鹽41.2g，收率84％。

S3：將氮氣保護(hù)下將DMF200ml，鈉氫3.74g(0.094mol)加500ml反應(yīng)瓶，控制溫度<30℃滴加季鏻鹽30.7g(0.084mol)/THF100ml的溶液，加畢，于20-30℃保溫1小時，滴加水10ml，負(fù)壓濃縮去除THF，后加入水100ml，用100ml*3甲苯萃取3次，合并甲苯層，濃縮至干，得到4-溴苯并[b]噻吩和三苯基氧膦的混合物30g。

S4：將上述混合物30g加入50ml反應(yīng)瓶，控制真空度<5mm/Hg,升溫蒸餾，接受90-110℃餾分，得無色油狀物8.5g，收率69％。將蒸餾品中加入石油醚打漿，冷卻結(jié)晶，得白色結(jié)晶固體9.3，GC分析含量：97.5％。

參考文獻(xiàn)

[1] [中國發(fā)明,中國發(fā)明授權(quán)] CN201110000561.8 一種2-溴-6-氟苯甲醛的制備方法

[2] [中國發(fā)明,中國發(fā)明授權(quán)] CN201911063484.3 一種4-溴苯并[b]噻吩的合成方法