背景及概述

6-BOC-6-氮雜螺[2.5]辛烷-1-甲酸是一種重要的醫(yī)藥中間體，是很多藥物及輔助劑的重要合成原料。用于酪氨酸激酶及一些蛋白激酶抑制劑等的制備。其衍生品可作為一種蛋白酶抑制劑和抗腫瘤劑。6-(叔丁氧基羰基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-1-羧酸英文名稱：6-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]-6-azaspiro[2.5]octane-2-carboxylic acid，中文別名：6-Boc-6-氮雜螺[2.5]辛烷-1-甲酸，CAS號：871727-05-8，分子式：C8H14ClNO2，分子量：191.655。

制備

盡管在近十年來已經(jīng)有許多的合成方法報道，但真正高效、低成本的方法仍然是相對較少。鑒于已有制備方法的各種局限性，開發(fā)一種操作簡便、高效廉價且易工業(yè)化生產(chǎn)的合成方法具有重要的科學研究意義。本論文對6-BOC-6-氮雜螺[2.5]辛烷-1-甲酸的合成進行研究，以6-氮雜螺[2.5]辛烷-1-甲酸及二碳酸叔丁酯為起始物料制備目標化合物[1]。6-BOC-6-氮雜螺[2.5]辛烷-1-甲酸的合成反應式如下圖：

圖1 6-BOC-6-氮雜螺[2.5]辛烷-1-甲酸的合成反應式

實驗操作：

步驟一、

帶有攪拌裝置的三口燒瓶中加入6-氮雜螺[2.5]辛烷-1-羧酸和由碳酸鈉和碳酸氫鈉組成的緩沖溶液200 mL，冰浴，滴液漏斗滴加二碳酸叔丁酯。并于30℃水浴中攪拌反應22 h。反應物用乙醚(100 mL×2)萃取除去未反應的二碳酸叔丁酯，得到的水相用3mol／L鹽酸水溶液調(diào)節(jié)pH值2-3，后用乙酸乙酯(100 mL×4)萃取，無水硫酸鈉干燥，過濾，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去溶劑，得到無色油狀物液體6-(叔丁氧基羰基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-1-羧酸。

方法二、

在100ml干燥的三徑圓底燒瓶上分別裝置溫度計、滴液漏斗和冷凝管，依次加入6-氮雜螺[2.5]辛烷-1-羧酸、丙酮，在35℃下攪拌30分鐘.。將反應體系用冰鹽浴冷卻至-10℃，加入氫氧化鈉水溶液后攪拌，當反應溫度下降至-5℃時，慢慢滴加二碳酸二叔丁酯，控制體系溫度為0℃，約40分鐘滴加完畢，繼續(xù)攪拌1小時。將反應液水洗至中性，用無水硫酸鎂干燥，蒸出溶劑，固體用乙酸乙酯 / 石油醚重結(jié)晶，得產(chǎn)品6-(叔丁氧基羰基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-1-羧酸。

參考文獻

[1]WO2013/127269 A1,