背景及概述

2-[2-氟-4-[(2S)-2-吡咯烷基]苯基]-1H-苯并咪唑-7-甲酰胺（A-966492）為有應(yīng)用前景的，結(jié)構(gòu)多樣的苯并咪唑類似物。其英文名稱：2-[2-fluoro-4-[(2S)-pyrrolidin-2-yl]phenyl]-1H-benzimidazole-4-carboxamide，中文別名：A 966492，CAS號：934162-61-5，分子式：C18H17FN4O，分子量：324.352。

藥理活性

2-[2-氟-4-[(2S)-2-吡咯烷基]苯基]-1H-苯并咪唑-7-甲酰胺是最有效的PARP抑制劑之一。在所有細胞實驗中，A-966492有效抑制PARP-1，EC50為1nM，Ki值為1 nM，作用于PARP-2時，Ki值為1.5 nM。A-966492作用于PARP酶具有極好的藥效，尤其作用于C41細胞。A-966492明顯增強TMZ的效果，這種作用存在劑量依賴性。A-966492是口服生物有效性的，可以跨多物種，跨血腦屏障，分布在腫瘤組織中。在體內(nèi)，A-966492和Temozolomide聯(lián)用作用于B16F10皮下黑色素瘤模型具有極好的藥效，和Carboplatin聯(lián)用作用于MX-1乳腺癌模型也具有極好的藥效。此外，A-966492具有極好的藥物屬性，和TMZ及Carboplatin聯(lián)用，作用于臨床前期模型時具有高效性，作用于BRCA1缺陷的MX-1 腫瘤模型具有單藥劑活性。A-966492也有效與作用于鼠，小獵犬，和食蟹猴。

制備

2-[2-氟-4-[(2S)-2-吡咯烷基]苯基]-1H-苯并咪唑-7-甲酰胺的制備以3-甲酰胺基-1，2-苯二胺為起始物料，經(jīng)取代苯甲酸環(huán)合制備[1]。2-[2-氟-4-[(2S)-2-吡咯烷基]苯基]-1H-苯并咪唑-7-甲酰胺合成反應(yīng)式如下圖：

圖1 2-[2-氟-4-[(2S)-2-吡咯烷基]苯基]-1H-苯并咪唑-7-甲酰胺合成反應(yīng)式

實驗操作：

3-甲酰胺基-1，2-苯二胺溶于甲醇和水的1:1混合溶液中，加入取代苯甲酸，在50℃條件下反應(yīng) 2小時；冷卻至室溫后，減壓濃縮除去甲醇，剩余水相加入氫氧化鈉水溶液，加入乙酸乙酯萃取兩次，萃取后的有機層合并，用純化水、飽和食鹽水洗滌有機相，無水硫酸鎂干燥，抽濾，減壓旋干出去有機溶劑，殘留物用乙醇和水重結(jié)晶，得到產(chǎn)物2-[2-氟-4-[(2S)-2-吡咯烷基]苯基]-1H-苯并咪唑-7-甲酰胺。

參考文獻

[1]Rene,Olivier; Souverneva,Alexandra; Magnuson,Steven R.; Fauber, Benjamin P. Tetrahedron Letters, 2013 , vol. 54, # 3 p. 201 - 204