背景及概述[1]
2，3-二氟苯乙酸是一種廣譜使用的醫(yī)藥中間體，也是制備新型液晶的重要原材料，市場需求大，前景廣闊。
制備[1]
在2，3-二氟苯乙酸的合成策略中，由于其結(jié)構(gòu)的特殊性，如擬在緊鄰氟原子的碳上接上一個基團，用傳統(tǒng)的富克反應(yīng)法，所得產(chǎn)物的位置異構(gòu)物多，不僅難以分離而且目標(biāo)物并不是主產(chǎn)物；采用一般的親核取代反應(yīng)，如以1，2，3，-三氟苯為反應(yīng)主體(圖1)，一者原料價格昂貴，再者副反應(yīng)所產(chǎn)生的異構(gòu)物不易除去(須結(jié)晶多次方可得純的產(chǎn)品)，造成收率偏低(＜30％)，不符工業(yè)化要求(B.A.Kowalczyk，Synthesis，1411(1997))。
德國專利WO2008078350(圖2)報導(dǎo)的以2，3-difluoro-mandelic aid為起始物經(jīng) 酯化，氯化，還原，再堿解并酸化后制備2，3-二氟苯乙酸，由于步驟繁多，造成收率偏低(44.2％)，而且起始物價格昂貴，也不適合工業(yè)化生產(chǎn)。
另外，日本專利：JP2004352724(也申請中國專利：CN100378062C)(圖3)提出以鄰二氟苯為起始物，在二種催化劑的存在下和正丁基鋰及2-溴乙酸乙酯作用產(chǎn)生2，3- 二氟苯乙酸乙酯，收率最高為77％，其后再進(jìn)行皂化反應(yīng)及重結(jié)晶，則所得產(chǎn)物之總收率降至51.92％，再者其所使用的催化劑對其反應(yīng)結(jié)果影響甚大(總收率8 ％～77％)，但此催化劑[二(乙酰丙酮-2，2’-聯(lián)吡啶鎳(II)]，由于結(jié)構(gòu)特殊不易買到，也不知是否可以重復(fù)套用以降低成本。如要自行制備此類有效之催化劑可能須耗費昂貴的代價，所以也不是付諸工業(yè)化之途徑。
CN200910030821.9提供一種工藝流程簡單，反應(yīng)條件溫和，后處理清潔簡便且產(chǎn)物純度高，成本低廉并適合工業(yè)化生產(chǎn)的制備方法。其具體步驟為：
(1)在低溫下，鄰二氟苯與有機鋰作用生成鄰二氟苯基鋰，該鄰二氟苯基鋰再與草酸脂或氯草酸酯反應(yīng)，生成2，3-二氟苯乙酮酸酯；
(2)將所述的2，3-二氟苯乙酮酸酯在堿性條件下進(jìn)行還原，再經(jīng)酸化析出得到2，3-二氟苯乙酸，然后結(jié)晶純化。如圖5所示：
具體操作如下：
1、2，3-二氟苯乙酮酸乙酯的制備
在一個2L之三口瓶(A)中加入50g(0.438mol)之鄰二氟苯及400ml之無水THF，然后密閉充N2，隨后降溫至-70℃并開始滴加176ml(0.440mol)之2.5M 正丁基鋰(共用時2h)，滴畢后于-65～-75℃保溫繼續(xù)攪拌2h；在此同時，于另 一個2L之三口瓶(B)中置入67.2g(0.46mol)之草酸二乙酯及100ml之無水 THF，然后密閉充N2并隨之降溫至-70℃。利用N2將瓶(A)之物料慢慢壓入瓶(B)中(用時1h并控溫在-65～-70 ℃區(qū)間內(nèi))，之后于此溫度范圍內(nèi)繼續(xù)反應(yīng)1h并自然開溫至0℃(用時1h)，隨后滴加60ml，6N HCl于前述反應(yīng)混合物中(用時30min，溫度開至15℃，PH 3～4)，滴加完HCl后，將此混合物繼續(xù)攪拌30min并靜置分層，將下層乳狀液水層 以80ml之乙酸乙酯萃取二次，合并有機層后直接脫溶并蒸餾純化，得2，3-二氟苯乙酮酸乙酯(淡黃色液體)：85.1g，含量：96％(HPLC)，收率：90.8％。
2、2，3-二氟苯乙酸的制備
在一個1L單口瓶中置入91g(0.425mol)之2，3-二氟苯乙酮酸乙酯并加270ml H2O稀釋，然后滴加57.3g(0.51mol)之50％KOH并繼續(xù)攪拌1h(TLC顯示已完全轉(zhuǎn)化為鉀塩)；隨后加入90ml正己烷并攪拌30min以去除有機層雜質(zhì)，將 分出之水層移至另一干凈之1L之三口瓶中，于室溫(20～25℃)下加入180mlH2O 稀釋，然后滴加57.3g(0.51mol)之50％KOH及39.9g(0.638mol)之80％水合肼 (各用時30min，溫度～28℃)，再繼續(xù)攪拌反應(yīng)1h，其后于30min內(nèi)將反應(yīng)溫度升至85～95℃并繼續(xù)回流反應(yīng)16h。
隨后將反應(yīng)系統(tǒng)溫度降至室溫(用時1h)并滴加230ml之6NHCL和調(diào)節(jié) PH至1(用時30min，溫度～30℃)再繼續(xù)攪拌30min，于此同時析出大量白色固體，經(jīng)過濾并以100mlH2O洗2～3次直至濾出之水液PH 3～4，接著將白色固體抽于并放置烘箱(～85℃)烘于4h，得69.5g之2，3-二氟苯乙酸粗品，含量(HPLC)＞96％。前述粗品以甲醇和H2O＝1∶3結(jié)晶，得類白色2，3-二氟苯乙酸純品62.53g，含量(HPLC)：99.6％，收率85.5％。
主要參考資料
[1] CN200910030821.9 2，3-二氟苯乙酸的工業(yè)制備方法