背景及概述[1][2]
伏立諾他(vorinostat)是一種去乙酰化酶抑制劑(histone deacetylase inhibitor，HDACI)，它可通過(guò)干擾去乙酰化酶的活性達(dá)到上調(diào)抑癌基因，阻斷腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)及誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞選擇性凋亡的目的。伏立諾他在 2006 年 10 月 6 日被美國(guó) FDA 批準(zhǔn)用于治療經(jīng)兩個(gè)全身治療方案后仍進(jìn)展、耐藥或復(fù)發(fā)的具有明顯皮膚侵犯的外周皮膚 T 細(xì)胞淋巴瘤(cutaneous T-cell lymphoma，CTCL)近年來(lái)，隨著研究的不斷深入，伏立諾他在其他腫瘤及艾滋病的治療方面也表現(xiàn)出了良好的治療效果。
伏立諾他化學(xué)名為 N-羥基-N＇-苯基辛二酰胺，分子式為C14H20 N2 O3，分子量 264.327，是一種白色或類白色粉末，極微溶于水，微溶于乙醇、異丙醇、丙酮，易溶于二甲基亞砜，不溶于二氯甲烷。
規(guī)格[1]
膠囊：100 mg
用法用量[1]
伏立諾他 400 mg，po，qd。如果患者不能耐受治療，劑量可減少到 300 mg，po。
應(yīng)用[1]
1. 外周皮膚 T 細(xì)胞淋巴瘤(CTCL)
CTCL 為一種先由皮膚產(chǎn)生病變后，再擴(kuò)散至淋巴系統(tǒng)或其他器官的淋巴瘤。目前 CTCL 的致病原因尚不清楚，可能和環(huán)境中的化學(xué)物質(zhì)，如“殺蟲(chóng)劑” 的慢性長(zhǎng)期接觸有關(guān)。流行病學(xué)顯示，本疾病大多發(fā)生在40~60 歲的成年人，男性與女性的比例約為 2∶1，且隨著年齡的增長(zhǎng)，罹患率也相對(duì)提高。
CTCL 的主要表現(xiàn)型有 2 種：一種為紅皮癥，另一種為蕈樣肉芽腫。伏立諾他能通過(guò)誘導(dǎo)細(xì)胞分化、阻斷細(xì)胞周期、誘導(dǎo)細(xì)胞調(diào)控而發(fā)揮治療 CTCL 的作用。伏立諾他已在 2006 年被美國(guó) FDA 批準(zhǔn)為治療加重、持續(xù)和復(fù)發(fā)或用 2 種全身性藥物治療后無(wú)效的 CTCL。美國(guó)安德森癌癥中心進(jìn)行了一項(xiàng)關(guān)于伏立諾他的Ⅱ期臨床研究，主要是觀察伏立諾他對(duì)難治性 CTCL 患者的有效率、安全性和耐受性。
入組患者為 18 歲以上難治性的和或經(jīng)常規(guī)化療產(chǎn)生耐藥，預(yù)計(jì)生存期超過(guò) 3 個(gè)月的 CTCL 患者，將這些患者分為 3 組，第 1 組給予伏立諾他 400 mg·d － 1，間歇期改為 300 mg/d，平均治療時(shí)間 12 周；第 2組患者給予 300 mg·次 － 1，bid，每周 3 d，平均治療時(shí)間為 7 周；第 3 組給予 300 mg/次，bid，平均治療時(shí)間為 7 周。
研究結(jié)束后觀察各組的有效率，第 1組的 有 效 率 為 31%，第 2 組 為 9.1%，第 3 組33. 3%，第 1 組和第 3 組有效率明顯高于第 2 組。33 例患者中有 7 例給予伏立諾他時(shí)間為 23 周或更長(zhǎng)，其中第 1 組有 4 例，第 2 組 1 例，第 3 組 2 例。在瘙癢癥狀緩解方面，第 1 組 73% 得到緩解，第 2組和第 3 組分別為 18% 和 44% 。
在安全性和不良反應(yīng)方面，最常見(jiàn)的不良反應(yīng)包括疲勞(78% )、腹瀉(60% )、惡心(60% )、血小板減少(54% )、味覺(jué)障礙(51% )、口干(38% )，盡管 3組中不良反應(yīng)的發(fā)生率方面沒(méi)有明顯差異但第 3組中有 41.7% 的患者出現(xiàn) 3~4 級(jí)血小板減少癥，而第 1 組和第 3 組僅出現(xiàn) 7.7% 和 8.3% 的 3~4 級(jí)血小板減少癥。
2.急性髓細(xì)胞白血病 ( AML)
在HDAC 抑制劑伏立諾他和 PAＲP 抑制劑 PJ34 聯(lián)合用于白血病細(xì)胞的實(shí)驗(yàn)室研究中，分為 3 組，分別為伏立諾他組、PJ34 組和兩藥聯(lián)合組，3 組藥物分別放入 HL60，MOLT4，U937，K562 細(xì)胞培養(yǎng)液中進(jìn)行培養(yǎng)，評(píng)估細(xì)胞的增殖、凋亡情況、線粒體膜電位及細(xì)胞周期。結(jié)果發(fā)現(xiàn) PJ34 組對(duì)細(xì)胞生長(zhǎng)沒(méi)有影響，伏立諾他組細(xì)胞增殖減少，線粒體膜電位有減弱，凋亡細(xì)胞的百分率增加。
兩藥聯(lián)合組則能進(jìn)一步減少HL60，MOLT4，K562 細(xì)胞的增殖，增加其凋亡，減弱線粒體膜電位，但對(duì) U937 細(xì)胞無(wú)影響。這一結(jié)果顯示伏立諾他對(duì)髓細(xì)胞白血病株體外有抑制其增殖的作用。
3. 急性淋巴細(xì)胞白血病
研究發(fā)現(xiàn)，伏立諾他和卡非佐米對(duì) T 淋巴細(xì)胞白血病細(xì)胞有協(xié)同作用。卡非佐米為蛋白酶體抑制劑，伏立諾他是組蛋白脫乙酰酶抑制劑。該研究中通過(guò)給予致死濃度的卡非佐米和低濃度的伏立諾他作用于經(jīng)一氧化碳暴露的 T淋巴細(xì)胞白血病細(xì)胞，白血病細(xì)胞出現(xiàn)凋亡，活性氧(ＲOS)急劇增加，線粒體膜電位( MMP) 顯著降低，細(xì)胞色素 C 的釋放增加，半胱天冬酶-9 和-3 的活化作用增強(qiáng)，PAＲP 激酶分裂。此外，聯(lián)合用藥阻斷了白血病細(xì)胞的 G2-M 期。這些結(jié)果表明卡非佐米和伏立諾他對(duì) T 淋巴細(xì)胞白血病細(xì)胞株有明顯的協(xié)同作用。
4. 多發(fā)性骨髓瘤
多發(fā)性骨髓瘤是惡性漿細(xì)胞病中最常見(jiàn)的一種類型，其特征是單克隆漿細(xì)胞惡性增殖并分泌大量單克隆免疫球蛋白。伏立諾他作為去乙?；敢种苿┰谥委煻鄰?fù)發(fā)的多發(fā)性骨髓瘤的作用近年來(lái)也逐漸被關(guān)注。伏立諾他聯(lián)合硼替佐米治療多發(fā)性骨髓瘤能延長(zhǎng)患者的中位生存期。入組均為非頑固性的曾接受過(guò)治療出現(xiàn)進(jìn)展的 ECOG 評(píng)分≤2 的多發(fā)性骨髓瘤患者。
5. 晚期乳腺癌
伏立諾他作為一種 HDAC 抑制劑，能夠通過(guò)制止 HDAC6 和 Hsp90 病變蛋白使乳腺癌細(xì)胞對(duì)紫杉類和單抗類藥物更加敏感。
藥理作用 [1]
伏立諾他具有抑制組蛋白去乙?；?HDAC)1 /2 /3(I 型) 和 HDAC6( II 型) 的活性，這些酶催化組蛋白和轉(zhuǎn)錄因子的酪氨酸殘基去乙?；?。在一些癌細(xì)胞中，存在 HDAC 的過(guò)度表達(dá)或 HDACs 在致癌轉(zhuǎn)錄因子的異常聚集，導(dǎo)致核心核小體組蛋白低乙?；＝M蛋白低乙?；c染色質(zhì)結(jié)構(gòu)凝聚和基因轉(zhuǎn)錄受抑相關(guān)。抑制 HDAC 活性可使乙?；e聚于組蛋白酪氨酸殘基上，從而使染色質(zhì)結(jié)構(gòu)解聚和轉(zhuǎn)錄激活。在體外研究中，伏立諾他引起乙?；慕M蛋白聚集以及細(xì)胞周期停滯和 /或一些變異細(xì)胞的凋亡。但目前伏立諾他的抗腫瘤作用機(jī)制尚未完
藥代動(dòng)力學(xué)[1]
吸收、代謝：口服伏立諾他 400 mg 后 4 h(2 ～10 h)達(dá)濃度(Cmax)，在 0.5~50 mg/mL 范圍內(nèi)約 71% 的伏立諾他與血漿蛋白結(jié)合。伏立諾他的代謝主要經(jīng) II 相代謝包括葡萄苷酸化和 B-氧化的水解作用。其兩種代謝產(chǎn)物葡糖苷酸和 4-苯胺-4-氧代丁酸無(wú)藥理活性。
清除：52% 伏立諾他主要通過(guò)腎臟清除。伏立諾他和代謝產(chǎn)物葡糖苷酸的平均終末 t1 /2 為2 h，而4-苯胺- 4-氧代丁酸為 11 h。年齡、性別和種族對(duì)其藥動(dòng)學(xué)無(wú)臨床意義的影響。
對(duì)其他藥物的藥動(dòng)學(xué)影響：伏立諾他不抑制CYP 酶(肝藥酶)的活性，當(dāng)伏立諾他血藥濃度高于10 mol/L時(shí)，可能抑制 CYP2C9 和 CYP3A4，伏立諾他影響其他藥物代謝的可能性較小。由于伏立諾他不經(jīng) CYP 途徑代謝，所以與 CYP 抑制劑或誘導(dǎo)劑同用時(shí)，不會(huì)發(fā)生藥物間的相互作用，但是尚沒(méi)有正式的臨床研究評(píng)價(jià)伏立諾他與其他藥物的相互作用。
不良反應(yīng)[3]
最常見(jiàn)藥物相關(guān)不良反應(yīng)可被分類成4種癥狀復(fù)合：胃腸道癥狀(腹瀉，惡心，食欲不振，體重減輕，嘔吐，便秘)，全身癥狀(疲乏，畏寒)，血液學(xué)異常(血小板減少，貧血)，和味覺(jué)障礙(味覺(jué)障礙，口干)。最常見(jiàn)嚴(yán)重藥物-相關(guān)不良反應(yīng)為肺栓塞和貧血。
注意事項(xiàng)[3]
（1）曾報(bào)道肺栓塞和深靜脈血栓形成。監(jiān)視患者相關(guān)的體征和癥狀。
（2）曾發(fā)生劑量相關(guān)血小板減少和貧血和可能需要調(diào)整劑量或終止。
（3）曾報(bào)道胃腸道功能紊亂(如，惡心，嘔吐和腹瀉)。患者可能需要止吐藥，止瀉藥和液體和電解質(zhì)替代(防止脫水)。
（4）有輕度和中度肝受損患者應(yīng)謹(jǐn)慎治療。
（5）曾觀察到高血糖。調(diào)整飲食和/或可能需要治療葡萄糖增加。
（6）在基線時(shí)和治療期間定期監(jiān)視電解質(zhì)。
（7）監(jiān)視血細(xì)胞計(jì)數(shù)和化學(xué)測(cè)試，包括電解質(zhì)，葡萄糖和血清肌酐，治療的頭2個(gè)月期間每2周和其后每月。
（8）曾報(bào)道ZOLINZA和其他HDAC抑制劑同時(shí)使用(如，丙戊酸[valproic acid])嚴(yán)重血小板減少和胃腸道出血。監(jiān)視血小板計(jì)數(shù)。
（9）當(dāng)妊娠婦女給藥時(shí)可能發(fā)生胎兒危害。應(yīng)忠告婦女對(duì)胎兒潛在危害。
藥物相互作用[1]
本品與香豆素衍生物類抗凝血藥合用時(shí)，能延長(zhǎng)凝血酶原時(shí)間，應(yīng)仔細(xì)監(jiān)測(cè)。
制備 [4]
方法1：由起始原料辛二酰氯，苯胺，鹽酸羥胺和氫氧化鉀一鍋煮，通過(guò)柱層析得到產(chǎn)品，過(guò)程如下：
方法2：由起始原料辛二酸經(jīng)與苯胺縮合成:辛二酰苯胺單酸，再經(jīng)過(guò)酯化，鹽酸羥胺酰胺化得到產(chǎn)品，過(guò)程如下：
方法3：由起始原料辛二酸用醋酐脫水得到:辛二酸酐，再和苯胺開(kāi)環(huán)得到辛二酰苯胺單酸，用鹽酸羥胺酰胺化得到產(chǎn)品，過(guò)程如下：
方法4：選用DCC（二:環(huán)己基碳二亞胺）和CDI（羰基二咪唑）作為羧基活化劑，以辛二酸為起始原料，將辛二酸的羧基活化后與苯胺1：1縮合生成辛二酰苯胺單酸，然后在CDI活化的下與鹽酸羥胺成酰胺化得到高純度的伏立諾他，經(jīng)精制得到的產(chǎn)品純度高達(dá)99.9 %，總收率超過(guò)45 %。合成路線如下：
主要參考資料
[1] 伏立諾他臨床應(yīng)用新進(jìn)展
[2] 抗腫瘤藥伏立諾他藥理毒理研究進(jìn)展
[3] 伏立諾他膠囊說(shuō)明書(shū)
4] 新型抗癌藥伏立諾他的合成新工藝