背景及概述^[1][2]

吡啶甲酸鉻（Chromium Picolinate），別名吡啶羧酸鉻、甲基吡啶鉻。分子式：Cr（C6H4NO2）3，相對(duì)分子質(zhì)量418.33，紫紅色結(jié)晶性細(xì)小粉末，常溫下穩(wěn)定，微溶于水，不溶于乙醇。吡啶甲酸鉻作為有機(jī)三價(jià)鉻，對(duì)葡萄糖耐量因子（Glucose Tolerance Factor，GTF）的生物活性有重要意義，并被作為營(yíng)養(yǎng)性添加劑廣泛應(yīng)用于食品和畜禽生產(chǎn)上。研究發(fā)現(xiàn)，吡啶甲酸鉻可以降低血糖和血脂水平，緩解糖代謝和脂代謝紊亂的有關(guān)癥狀。在人的營(yíng)養(yǎng)保健品上，吡啶甲酸鉻已成為僅次于鈣補(bǔ)充劑的第二大營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充物質(zhì)。在畜禽生產(chǎn)上，補(bǔ)充吡啶甲酸鉻可以促進(jìn)豬的生長(zhǎng)和提高豬的瘦肉率，提高畜禽免疫力，增強(qiáng)機(jī)體抗應(yīng)激能力，提高母畜繁殖力等。但自1995 年Stearns 等首次報(bào)道吡啶甲酸鉻能夠?qū)е轮袊?guó)倉(cāng)鼠的卵巢細(xì)胞畸變后，吡啶甲酸鉻的安全性研究備受關(guān)注。

生物學(xué)功能^[2]

三價(jià)鉻的生理功能主要是作為葡萄糖的耐量因子，胰島素的活化劑，DNA 和RNA(核酸類)的穩(wěn)定劑，影響機(jī)體內(nèi)糖、脂、蛋白質(zhì)和核酸的代謝，從而作用于機(jī)體的生殖生長(zhǎng)和免疫。

1.鉻與糖的代謝

機(jī)體內(nèi)葡萄糖的耐量因子和胰島素是維持血糖濃度平衡系統(tǒng)的兩種重要活性物質(zhì)，三價(jià)鉻作為葡萄糖的耐量因子的組成成份，可通過激活胰島素和細(xì)胞膜的二硫鍵活性，提高動(dòng)物對(duì)葡萄糖的耐受量和胰島素與其特異性受體相結(jié)合，刺激組織對(duì)葡萄糖的攝取，增加對(duì)葡萄糖的吸收。

2.與脂肪的代謝

鉻對(duì)脂類代謝的主要作用是維持血液的正常膽固醇水平，影響脂肪和膽固醇在動(dòng)物肝中的合成與清除，提高血液中高密度脂蛋白(HDL)的含量。

3.鉻與應(yīng)激、免疫

鉻具有抗應(yīng)激，提高機(jī)體免疫力的能力，應(yīng)激可增加血清中皮質(zhì)醇的含量，而糖皮質(zhì)激素是抑制生長(zhǎng)和免疫系統(tǒng)功能的類固醇，此外，應(yīng)激使體內(nèi)Zn 、Cu 、Fe 、M n 、Cr 等微量元素的額外損失加大，鉻可通過降低機(jī)體血清皮質(zhì)醇濃度，避免Zn 、Gu 、Fe 、M n 、Cr 等微量元素的額外損失，提高免疫球蛋白的含量和抗體滴度來增強(qiáng)動(dòng)物的免疫力。

4.鉻與繁殖

鉻對(duì)豬的繁殖有顯著影響，可明顯提高初產(chǎn)母豬的產(chǎn)仔數(shù)。

5.吡啶甲酸鉻在養(yǎng)殖業(yè)上應(yīng)用

1）抗應(yīng)激：集約化養(yǎng)殖的動(dòng)物面臨大量的應(yīng)激，如營(yíng)養(yǎng)應(yīng)激，環(huán)境應(yīng)激，免疫應(yīng)激，代謝應(yīng)激，應(yīng)激會(huì)導(dǎo)致動(dòng)物糖代謝、礦物質(zhì)代謝發(fā)生改變，便糖元降

解和蛋白異生作用加強(qiáng)，葡萄糖利用的加強(qiáng)會(huì)導(dǎo)致組織鉻增加，并最終排出體外，補(bǔ)鉻可以降低因應(yīng)激而導(dǎo)致的死亡率，改善內(nèi)分泌，提高生產(chǎn)性能，減少其他礦物質(zhì)元素的排泄。

2）可明顯改善胴體品質(zhì)：90 年代以來，在動(dòng)物營(yíng)養(yǎng)上，尤其是在豬營(yíng)養(yǎng)上研究較多的鉻來源主要是吡啶甲酸鉻。在生長(zhǎng)肥育豬飼料中，添加200 ×10^-9 無機(jī)鉻(以CrCl3 .6H2O 形式供給)，未能改善豬生長(zhǎng)和胴體組成，在生長(zhǎng)育肥豬飼糧中添加200 ×10^{- 9} 有機(jī)鉻明顯提高了胴體品質(zhì)，降低背膘厚，提高瘦肉率。

毒性研究^[1]

1.急性毒性

隨機(jī)選取健康Wistar 大鼠30 只（體重180~200 g，雌雄各半）。用0.05%羧甲基纖維素鈉配制染毒劑量為500 mg/mL的吡啶甲酸鉻懸濁液灌胃，數(shù)小時(shí)后部分大鼠呈現(xiàn)精神抑郁，動(dòng)作遲緩，24 h 內(nèi)逐漸恢復(fù)正常，未出現(xiàn)死亡狀況。吡啶甲酸鉻對(duì)Wistar 大鼠的口服LD50 大于5 000 mg/kg BW，表明該物質(zhì)毒性很低，使用安全。

2.亞慢性毒性

動(dòng)物研究資料表明，吡啶甲酸鉻口服毒性極低。給大鼠飼喂含有飼糧吡啶甲酸鉻5，25，50 和100 !g·g- 1 20 周，觀察吡啶甲酸鉻的毒性。結(jié)果顯示，在試驗(yàn)的7，14 和20 周，各組動(dòng)物在體重、器官重量和臨床生化指標(biāo)方面差異性不顯著。與對(duì)照組相比，飼糧中添加吡啶甲酸鉻可使肝、腎中三價(jià)鉻濃度升高，但對(duì)肝、腎組織形態(tài)學(xué)沒有影響。據(jù)此，飼糧中吡啶甲酸鉻達(dá)到100g/g時(shí)對(duì)大鼠無毒。

3.生殖毒性

研究發(fā)現(xiàn)，果蠅的培養(yǎng)基中梯度添加吡啶甲酸鉻，能夠明顯降低果蠅后代的數(shù)量、成活率并延遲其羽化時(shí)間，甚至導(dǎo)致不育。在Wistar 大鼠日糧中添加吡啶甲酸鉻200、20和2 mg·kg- 1，90 d 后，進(jìn)行交配，受孕鼠繼續(xù)飼喂含吡啶甲酸鉻日糧，妊娠20 d 后處死，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，死胎率，活胎率，吸收胎率和胎鼠均未受到顯著影響，表明吡啶甲酸鉻對(duì)Wistar 大鼠的生殖機(jī)能無明顯影響，且各劑量組之間不存在明顯的劑量- 反應(yīng)關(guān)系。

4.致突變性

目前，有研究者報(bào)道吡啶甲酸鉻在一定實(shí)驗(yàn)條件下能產(chǎn)生致突變作用。由此，吡啶甲酸鉻的安全性受到質(zhì)疑。在巨噬細(xì)胞（J774A.1）培養(yǎng)中，添加吡啶甲酸鉻，發(fā)現(xiàn)了DNA碎片。向CHO細(xì)胞培養(yǎng)基中添加1mmol/L的吡啶甲酸鉻，發(fā)現(xiàn)CHO 細(xì)胞的hprt 基因突變率是對(duì)照組的40 倍，是氯化鉻致突變性的7 倍，由此推斷，吡啶甲酸與鉻的結(jié)合可能使鉻的金屬毒性強(qiáng)于其他形式的三價(jià)鉻。更多的毒理學(xué)體內(nèi)相關(guān)條件實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果表明吡啶甲酸鉻并不具有致突變性。NTP（NationalToxicology Program）對(duì)吡啶甲酸鉻作了2 個(gè)Ames 細(xì)菌突變?cè)囼?yàn)，結(jié)果顯示，不管有無添加小鼠肝臟S9 代謝激活物，吡啶甲酸鉻對(duì)TA1535、TA97、TA98、TA100、TA102、TA104 菌株均未產(chǎn)生突變作用。1996 年，我國(guó)軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院用Ames 法對(duì)吡啶甲酸鉻膠囊進(jìn)行測(cè)試，結(jié)果也是陰性。

5.生物蓄積性

吡啶甲酸鉻慢性暴露引起的肝、腎蓄積可能超過某些毒性閾值，因而其潛在生物蓄積性問題備受關(guān)注。研究表明，補(bǔ)充吡啶甲酸鉻5 年，人肝臟中的鉻濃度能夠達(dá)到13 mol·kg- 1。生物蓄積性尤其是肝、腎蓄積性的證據(jù)來源于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究和人體藥代動(dòng)力學(xué)模型。在吡啶甲酸鉻慢性毒理學(xué)資料缺乏情況下，只能依賴于以前的長(zhǎng)期動(dòng)物毒性研究。

應(yīng)用^[3]

吡啶甲酸是人和哺乳動(dòng)物肝臟、腎臟內(nèi)產(chǎn)生的氨基酸代謝產(chǎn)物，并大量存在于牛奶等食物中，其與Cr3＋緊密結(jié)合成穩(wěn)定的化合物吡啶甲酸鉻，可以被人體很好地吸收。因此吡啶甲酸鉻是一種被衛(wèi)生部所允許的、能添加到保健食品中的功效成分，是公認(rèn)的理想的鉻源補(bǔ)充劑，主要應(yīng)用于醫(yī)藥、保健食品和飼料添加劑。

1.在醫(yī)藥保健食品上的應(yīng)用

作為醫(yī)藥和保健食品添加劑，吡啶甲酸鉻的主要功效：降糖減肥、強(qiáng)肌健體、增強(qiáng)免疫力。吡啶甲酸鉻在國(guó)內(nèi)現(xiàn)有文獻(xiàn)中應(yīng)用研究的報(bào)道很少。但是早在2003 年衛(wèi)生部已經(jīng)確定了保健食品中吡啶甲酸鉻含量的測(cè)定方法。標(biāo)準(zhǔn)中明確吡啶甲酸鉻可以功效成分添加于片劑或膠囊等保健食品中，對(duì)糖尿病患者有重要的輔助治療作用。作為營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑，在《營(yíng)養(yǎng)素補(bǔ)充劑申報(bào)與評(píng)審規(guī)定》中三價(jià)鉻每人每天最低攝入量15μg，最高攝入量150μg。吡啶甲酸鉻作為鉻源的礦物質(zhì)化合物列在名單中。在發(fā)達(dá)國(guó)家如美國(guó)對(duì)吡啶甲酸鉻的應(yīng)用研究，主要著眼于糖尿病患者研究。引用Scrip 2004（2965）22 介紹表明，美國(guó)Nutrition 21 公司已經(jīng)對(duì)吡啶甲酸鉻進(jìn)行了應(yīng)用研究，發(fā)現(xiàn)作為胰島素輔助因子補(bǔ)充劑，吡啶甲酸鉻可用于治療與胰島素抵抗相關(guān)的疾病。該公司公布的數(shù)據(jù)還顯示該補(bǔ)充劑可顯著減輕非典型抑郁癥患者的嗜糖癖好，這種癖好是非典型抑郁癥的一種典型癥狀。在為期8 周的雙盲研究中113 例患者隨機(jī)接受吡啶甲酸鉻（400μg/d，2周，隨后600μg/d，6 周）或安慰劑。結(jié)果顯示盡管與基線相比兩組均有顯著改善，但在改善嗜糖癖好、體重改變、強(qiáng)迫性思想和拒絕敏感等方面治療組明顯好于安慰劑組。

2.作為飼料添加劑的應(yīng)用

吡啶甲酸鉻的應(yīng)用研究最多還是作為飼料添加劑在畜禽業(yè)上的研究。目前，畜禽對(duì)鉻的需要量還沒有具體的標(biāo)準(zhǔn)，一般應(yīng)用的添加劑量為10^－6 級(jí)?，F(xiàn)有的試驗(yàn)研究表明添加吡啶甲酸鉻對(duì)畜禽可表現(xiàn)出較好的應(yīng)用效果：促進(jìn)動(dòng)物的生長(zhǎng)，改善畜產(chǎn)品品質(zhì)，特別是酮體品質(zhì)，提高母畜的繁殖性能，增加產(chǎn)仔數(shù)，使內(nèi)分泌系統(tǒng)功能完善，增強(qiáng)機(jī)體的免疫力及抗應(yīng)激能力。在豬的肥育飼糧中補(bǔ)加200μg/kg吡啶甲酸鉻，可明顯改善胴體品質(zhì)和提高瘦肉率，降低背膘厚度，結(jié)果與β-興奮劑相似但不如注射生長(zhǎng)激素的效果。補(bǔ)鉻可以提高豬內(nèi)源生長(zhǎng)激素的濃度。將吡啶甲酸鉻、煙酸鉻、酵母鉻分別以0.2mg/kg的濃度添加到生長(zhǎng)育肥豬飼料中，結(jié)果顯示，這3 種有機(jī)鉻對(duì)生長(zhǎng)肥育豬的日增重、料重比的差異顯著?，F(xiàn)在一般認(rèn)為：為了提高豬胴體品質(zhì)時(shí)，在肥育期最后的6～9 周添加鉻，而添加的劑量以200μg/kg為佳。研究發(fā)現(xiàn)在3 周齡肉雞日糧中添加0.2mg/kg吡啶羧酸鉻可增加酮體蛋白質(zhì)含量和減少脂肪含量。研究表明，日糧中添加800μg/kg有機(jī)鉻（吡啶甲酸鉻），可使56d 齡肉雞體重、日增重、飼料轉(zhuǎn)化率分別提高7.5％、11.9％、6.5％，表明給飼養(yǎng)于高溫條件（30～35℃）下的肉雞補(bǔ)鉻可提高增重和飼料轉(zhuǎn)化率。在對(duì)照組基礎(chǔ)上添加0.25mg/kg吡啶羧酸鉻、0.50mg/kg吡啶羧酸鉻、0.25mg/kg檸檬酸鉻、0.50mg·kg－1 檸檬酸鉻。試驗(yàn)分為2 個(gè)階段：生長(zhǎng)前期（1～28d 齡），生長(zhǎng)期（29～42d 齡）。生長(zhǎng)期，與對(duì)照組相比，僅0.50 mg/kg吡啶羧酸鉻顯著提高了日增重，降低了料重比，從全期來看具有相同的結(jié)果。與對(duì)照組相比，0.50 mg/kg檸檬酸鉻和0.50mg/kg吡啶羧酸鉻都顯著提高了肉雞生長(zhǎng)前期的腿肌率，對(duì)生長(zhǎng)期無顯著效果。吡啶甲酸鉻的研究主要集中在常見的飼養(yǎng)動(dòng)物，在反芻動(dòng)物上用有機(jī)鉻的研究以牛居多，并且主要研究其抗應(yīng)激及提高免疫力的作用。至于在其他數(shù)量較少的動(dòng)物上的研究陸續(xù)也有報(bào)道，但遠(yuǎn)沒有在豬雞上的研究深入，許多實(shí)踐問題還有待以后的探討。

制備 ^[3]

吡啶甲酸鉻的研究概述及其應(yīng)用進(jìn)展

吡啶甲酸鉻一般是由甲基吡啶氧化成吡啶甲酸，再與三價(jià)鉻化合物絡(luò)合而成。目前甲基吡啶氧化的方法很多，主要有：

1.化學(xué)氧化法

化學(xué)氧化法包括高錳酸鉀、臭氧和硝酸作氧化劑氧化。不少?gòu)S家是將2-甲基吡啶溶于水，激烈攪拌下分批加入高錳酸鉀等氧化劑，之后加鹽酸調(diào)pH 值，再用苯提取，產(chǎn)品收率65％。通過添加相轉(zhuǎn)移催化劑和冰醋酸提取劑等改進(jìn)方法，使得反應(yīng)產(chǎn)率提高15％以上，2-吡啶甲酸的收率達(dá)82.37％。使用化學(xué)氧化法生產(chǎn)吡啶甲酸，成本高，生產(chǎn)中會(huì)產(chǎn)生大量廢液，污染環(huán)境；氧化劑在酸、堿條件下對(duì)設(shè)備腐蝕，發(fā)達(dá)國(guó)家已經(jīng)逐漸淘汰。臭氧氧化法對(duì)設(shè)備無腐蝕，三廢少，收率較高，缺點(diǎn)是需要特殊的臭氧發(fā)生器，難以大規(guī)模生產(chǎn)。

2.微生物發(fā)酵氧化法

利用微生物細(xì)菌發(fā)酵作用，可以將雜環(huán)上的甲基氧化成羧基。在玫紅球菌sP·

NS156 的存在下，于30℃發(fā)酵230h，甲基吡啶在相同條件下發(fā)酵，吡啶甲酸的產(chǎn)率能達(dá)到90％以上。微生物發(fā)酵制備吡啶甲酸，條件溫和，成本低，轉(zhuǎn)化率高，不污染環(huán)境。但是，其生產(chǎn)周期過長(zhǎng)，規(guī)?；a(chǎn)具有一定困難。

3.氣相氧化法

氣相氧化法是將甲基吡啶在300～450℃ 變成蒸氣，再與氨氣、水蒸汽、空氣或者氧氣混合經(jīng)過催化劑層，氧化生成吡啶甲腈，吡啶甲腈控制水解生成吡啶甲酰胺和吡啶甲酸。氣相氧化法溫度高，能源消耗大，反應(yīng)難于控制，容易產(chǎn)生焦油和有害氣體，催化劑對(duì)原料要求純度高。

4.電解氧化法

電解氧化制備吡啶甲酸是在有隔膜的電解槽的陽(yáng)極進(jìn)行。電解質(zhì)、隔膜很重要，而電極導(dǎo)電性與耐腐蝕性影響電解效率和電極壽命，這兩方面的影響直到20 世紀(jì)80 年代才得到解決。以平板網(wǎng)狀PbO2 /Ti（1cm×2.5cm）為陽(yáng)極，Ni 板（1cm×3cm）為陰極，陽(yáng)極室和陰極室用國(guó)產(chǎn)CM-001 質(zhì)子交換膜隔開，飽和KCl 甘汞電極為參比電極，通過魯金毛細(xì)管與陽(yáng)極相連，陽(yáng)極液為2-甲基吡啶和H2SO4的水溶液，陰極液為10％NaOH 水溶液，電解氧化2-甲基吡啶，選擇性達(dá)96.88％。對(duì)于選擇性來說，電解反應(yīng)的條件應(yīng)該是：40℃，1.0mol/LH2SO4，0.5mol/L 2-甲基吡啶和陽(yáng)極電位1.95V。電解氧化法具有條件溫和，生產(chǎn)成本低，三廢少的優(yōu)點(diǎn)，是今后化工發(fā)展的方向之一。

主要參考資料

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[2] 李敏, 郭書明, 袁寶清, 等. 吡啶甲酸鉻的生物學(xué)作用及其應(yīng)用[J]. 河南畜牧獸醫(yī), 1999, 20099(9): 20.

[3] 李致寶, 韋少平, 夏中生, 等. 吡啶甲酸鉻的研究概述及其應(yīng)用進(jìn)展[J]. 化工技術(shù)與開發(fā), 2011, 40(7): 11-14.