中文名：艾拉莫德

英文名：Iguratimod

中文別名：N-[3-(甲酰胺基)-4-氧-6-苯氧基-4H-1-苯并吡喃-7-基]甲烷磺酰胺

英文別名：iguratimod( R&D); T 614; N-[7-methanesulfonamido-4-oxo-6-(phenoxy)chromen-3-yl]formamide; Ailamode; N-[3-(formylamino)-4-oxo-6-phenoxy-4H-chromen-7-yl]methanesulfonamide

分子式：C17H14N2O6S

分子量：374.3679

艾拉莫德的作用機制：

1，抗炎作用

 艾拉莫德對急、慢性的炎癥模型(如大鼠角叉菜膠足跖腫脹模型、佐劑誘導關節(jié)炎模型)均顯示出抗炎、鎮(zhèn)痛的作用。 

 艾拉莫德不同于傳統的非甾體類抗炎藥物，對禁食老鼠沒有表現出消化道的潰瘍類不良反應。

 艾拉莫德能夠抑制高嶺土誘導的炎癥反應中緩激肽。

2，抑制免疫球蛋白生成

小鼠B細胞培養(yǎng)中，艾拉莫德能夠顯著減少IgM的產生，并且通過脂多糖和/或IL-4的誘導向IgG1同型轉換。

 在人類漿細胞瘤細胞系培養(yǎng)中(ARH-77細胞株)，艾拉莫德能抑制自發(fā)性IgG抗體生成，但并不會影響細胞增殖。 艾得辛(艾拉莫德片)分子結構式③ 在由自體T細胞和抗CD3 抗體誘導的人類外周血B細胞中，艾拉莫德能夠同時抑制IgM和 IgG的生成。

艾拉莫德抑制B細胞的免疫球蛋白生成，但是不導致阻滯效應。

 在慢性類風濕實驗模型(如AIA鼠和MRI/lpr鼠)中，類風濕病灶好轉，同時高免疫球蛋白血癥改善。

3抑制細胞因子生成

艾拉莫德能夠抑制IL-1β、TNFα、IL-6、IL-8以及MPC-1的生成。在由人類風濕患者體內提取的滑膜細胞中，艾拉莫德能夠顯著降低IL-6、IL-8以及集落刺激因子的生成。Kawakami 發(fā)現，艾拉莫德能夠抑制IFN-γ刺激下的滑膜細胞中包括CD54、CD58 和CD106 等在內的聯合刺激分子的上調表達。

皮下氣腔炎癥模型鼠口服艾拉莫德劑量為30-100mg/kg 后，靜脈注射TNFα誘導的MCP-1生成被顯著抑制。艾拉莫德在10-30mg/kg濃度時，除了能夠降低刀豆蛋白A誘導的肝炎模型鼠的轉氨酶之外，還能夠減低血漿中TNFα和IFN-γ的水平。

4，抗骨吸收作用

IL-1、IL-6、TNF-α等促炎因子是RA致病的關鍵因子，與RA病情活動密切相關。這些促炎因子還能激活破骨細胞，促進骨吸收，導致骨質流失的發(fā)生。抑制IL-1、IL-6、TNF-α等促炎因子能起到控制RA及RA引起骨流失的雙重效果。

在CIA大鼠模型中，MRI檢測結果顯示，艾拉莫德能夠幾乎完全抑制了CIA的炎癥和骨髓內水腫;同時，X線平片和CT檢測結果顯示，艾拉莫德還能夠顯著抑制骨吸收和關節(jié)破壞。

5，促骨形成作用

艾拉莫德在體外試驗中能促進成骨細胞分化，在體內試驗中促進BMP-2介導的骨形成，該作用被認為與增加Osx的表達有關。

Osx在骨分化和骨形成中起核心作用。在骨髓基質細胞系ST2細胞中，rhBMP-2不存在時，Osx幾乎不表達;rhBMP-2 存在時，艾拉莫德可刺激Osx可的表達可提高三倍以上。而在前成骨細胞系MC3T3-E1細胞中,Osx的表達不依賴于rhBMP-2，艾拉莫德能夠直接刺激Osx表達而促進成骨細胞分化。

進一步研究發(fā)現，艾拉莫德能夠劑量依賴性地刺激ST2細胞和MC3T3-E1細胞分泌骨鈣素;在rhBMP-2存在下使ST2細胞內鈣含量提高14倍，形成礦化結節(jié);在小鼠體內模型中，使聽小骨中的鈣含量提高1.7倍。

安全性

在國內的II、III期臨床試驗中，共有518例活動性類風濕關節(jié)炎患者使用了本品。

II期臨床試驗有192例活動性類風濕關節(jié)炎患者使用了本品。在II期臨床試驗中:

常見藥物不良反應(>1/100，<1/10)主要有上腹部不適、氨基轉移酶升高、惡心、納差、皮疹或皮膚瘙癢、頭痛、頭暈、白細胞下降、耳鳴或聽力下降、乏力、腹脹、下肢水腫、心悸、血紅蛋白下降、失眠、多汗、嘔吐、胸悶、血小板升高、血小板下降、心電圖異常、畏寒、嗜睡，精神不佳、雙手腫脹、月經失調、牙齦出血、面部水腫。

III期臨床試驗有326例活動性類風濕關節(jié)炎患者使用了本品。在III期臨床試驗中:

很常見藥物不良反應(>1/10)主要有氨基轉移酶升高;

常見藥物不良反應(>1/100，<1/10)主要有白細胞減少、胃部不適、納差、皮疹、上腹部不適、惡心、腹脹、胃痛、血小板減少、反酸、腹痛、胃脹、視物模糊、皮膚瘙癢、十二指腸炎、胃炎、大便潛血、脫發(fā)、失眠、心電圖異常、月經失調、血紅蛋白下降;

少見藥物不良反應(>1/1000，<1/100)主要有腹瀉、消化不良、喛氣、胃潰瘍、反流性食管炎、十二指腸潰瘍、胃竇部出血、嘔吐、發(fā)熱、咳嗽、口干、口腔潰瘍、面部水腫、皮膚水腫、疲乏、胸悶、胸痛、尿蛋白陽性、總膽紅素升高、流感樣癥狀、上呼吸道感染、痘疹樣胃炎。

以上多數不良反應均在停藥后自行緩解或消失。

據文獻資料報道，在日本81家醫(yī)療機構中開展的一項為期28周、376例類風濕關節(jié)

炎患者參加的隨機、雙盲、平行對照臨床試驗中，考察艾拉莫德片與安慰劑和柳氮磺胺吡啶治療類風濕關節(jié)炎的有效性與安全性(用法用量:艾拉莫德片最初4周為25mg/日，之后為50mg/日;柳氮磺胺吡啶1000 mg/日)。

該試驗中很常見藥物不良反應(>1/10)主要有氨基轉移酶升高;

常見藥物不良反應(>1/100，<1/10)主要有上腹痛、口腔炎、皮膚病;

少見藥物不良反應(>1/1000，<1/100)主要有黑便癥、間質性肺炎、發(fā)熱、胃潰瘍。

據文獻資料報道，在日本90家醫(yī)療機構中開展的一項為期52周的單組、長期用藥的安全性臨床試驗中，共394例類風濕關節(jié)炎患者接受艾拉莫德治療，在開始4周時間里，每天口服艾拉莫德25mg，在隨后的48周每天口服艾拉莫德50mg。其中有57例獲益患者繼續(xù)服用本品達100周。

該試驗中很常見藥物不良反應(>1/10)主要有氨基轉移酶升高、γ-谷氨酰轉肽酶和堿性磷酸酶升高;

常見藥物不良反應(>1/100，<1/10)主要有β-N-乙酰-葡萄糖胺酶升高、膽紅素升高、肝功能檢查異常、膽堿脂酶降低、大便潛血、血β2-微球蛋白升高、尿β2-微球蛋白升高、血嗜酸性粒細胞升高、紅細胞壓積降低、血紅蛋白降低、淋巴細胞計數降低、紅細胞降低、白細胞升高、尿素氮升高、血尿、蛋白尿、尿白細胞陽性、管型尿、尿沉渣陽性、血鐵離子降低、食欲減退、腹脹、腹痛、上腹痛、腹瀉、稀便、惡心、干嘔、嘔吐、口腔炎、皮炎、濕疹、脫發(fā)、瘙癢、鼻咽炎、頭暈(除眩暈外)、味覺障礙;

少見藥物不良反應(>1/1000，<1/100)主要有胃潰瘍、膿胸、間質性肺炎、敗血癥。

注意事項

1，肝毒性

臨床試驗發(fā)現本品可引起可逆性的肝臟酶升高，大多數氨基轉移酶升高為輕度[≤ 2倍 正常值上限(Upper Limit of Normal，簡稱ULN)]，且通常在繼續(xù)治療過程中緩解;顯著升高(>3倍 ULN)不常發(fā)生，且通過降低劑量或停藥可緩解。大多數患者氨基轉移酶升高發(fā)生在用藥3個月內，服藥初始階段應定期檢查血液丙氨酸氨基轉換酶(ALT)和谷氨酸氨基轉換酶(AST)，檢查間隔視病人情況而定。

有肝臟損害和明確的乙型肝炎或者丙型肝炎血清學指標陽性的患者慎用。用藥前及用藥后每月檢查ALT，檢查時間間隔視病人具體情況而定。

如果用藥期間出現ALT升高，調整劑量或中斷治療的原則:①如果ALT升高在正常值上限的2~3倍，在密切監(jiān)測下可繼續(xù)給予艾拉莫德，劑量降低至25mg/日。②ALT升高2~3倍正常值上限，如果劑量降低后ALT仍維持在2~3倍正常值上限及3倍以上，須停藥，并加強護肝治療且密切觀察。

2，活動性胃腸道疾病

對于有活動性胃腸疾病的患者慎用，需告知患者一旦發(fā)生黑便、貧血、異常胃/腹疼痛等癥狀，及時通知醫(yī)生并盡早去醫(yī)院就診，一旦確診為胃潰瘍或十二指腸潰瘍，應立即停藥并進行對癥治療。

3，免疫活疫苗

治療期間接種免疫活疫苗的效果和安全性沒有臨床資料，因此服藥期間不應使用免疫活疫苗。

免疫缺陷、未控制的感染、腎功能不全、骨髓發(fā)育不良的患者慎用。

本品未進行系統的致癌性試驗，故累積用藥時間暫限定在24周內(含24周)。