【概述】[1]
艾拉莫德是由日本T o y a m a公司研制開發(fā)的一種治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎 ( R A )和骨關(guān)節(jié)炎 (OA)的新型藥物，日本于2003年申請上市。本品可顯著降低炎癥反應(yīng)，不僅能選擇性抑制COX-2，而且能抑制炎性細(xì)胞因子、腫瘤壞死因子、淋巴細(xì)胞以及免疫球蛋白的產(chǎn)生，具有自身免疫調(diào)節(jié)作用；且起效迅速，比現(xiàn)有藥物療效更好 、不良反應(yīng)更小，對其他藥物無效的患者有效。
【藥理毒理】[3]
艾拉莫德可以抑制膠原性關(guān)節(jié)炎模型大鼠的足腫脹，緩解大鼠骨和軟骨組織的破壞。艾拉莫德的作用機制尚不完全清楚。文獻報道，在體外艾拉莫德可以抑制核因子-κB（NF-κB）的活性，進而抑制炎性細(xì)胞因子（白介素-1、白介素-6、白介素-8、腫瘤壞死因子α）的生成。艾拉莫德還可以在體外與小鼠和人的B細(xì)胞直接發(fā)生作用，抑制免疫球蛋白的生成。此外有文獻報道，艾拉莫德在體外可抑制純化的環(huán)氧酶-2（COX-2）的活性（IC50=7.7μg/ml），但對環(huán)氧酶-1（COX-1）的活性無影響。
遺傳毒性：艾拉莫德鼠傷寒沙門氏菌回復(fù)突變試驗、中國倉鼠肺細(xì)胞染色體畸變試驗和小鼠骨髓微核試驗的結(jié)果均為陰性。
生殖毒性：雌性和雄性大鼠在交配前經(jīng)口服用艾拉莫德，在劑量達到60mg/kg/天時（按體表面積折算，約相當(dāng)于人體推薦劑量的10倍），交配率出現(xiàn)下降。在胚胎發(fā)育階段，雌性妊娠大鼠經(jīng)口服用艾拉莫德60mg/kg/天，胎仔的成活率明顯減少。雌性大鼠在圍產(chǎn)期經(jīng)口服用艾拉莫德，當(dāng)劑量等于或大于30mg/kg/天時，仔鼠出現(xiàn)體重增長緩慢，生理和神經(jīng)發(fā)育延緩。
致癌性：尚未進行艾拉莫德系統(tǒng)的致癌性試驗。
致癌性：尚未進行艾拉莫德系統(tǒng)的致癌性試驗。
【臨床應(yīng)用】[2] [4]
大量研究表明，炎癥因子異常與MM的發(fā)生發(fā)展有密切關(guān)聯(lián)，MM患者的血清和骨髓中被發(fā)現(xiàn)大量異常的促炎癥因子和抗炎癥因子。此外，腫瘤的生長也與炎癥有關(guān)，即促炎細(xì)胞因子水平的增加能促進腫瘤的發(fā)展。艾拉莫德是一種安全有效的抗類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的藥物，其主要通過減少促炎性細(xì)胞因子的生產(chǎn)而發(fā)揮治療作用。鑒于艾拉莫德的抗炎癥功能，其在炎癥異常相關(guān)的疾病中也具有重要作用。艾拉莫德是一種新型的抗風(fēng)濕性藥物。
眾多研究表明，艾拉莫德抗風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎作用的機制與其抑制炎性細(xì)胞因子如TNF-α、IL-6、TNF-α、IL-1β、IL-8、IL-17的生成以及抑制NF-κB的激活有關(guān)。 當(dāng)骨腫瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移時，腫瘤細(xì)胞與骨微環(huán)境之間的串?dāng)_會導(dǎo)致腫瘤生長和骨破壞的惡性循環(huán)。 該微環(huán)境中的腫瘤細(xì)胞及其相關(guān)的間質(zhì)細(xì)胞及骨細(xì)胞會釋放大量的促炎癥因子（包括TNF-α、IL-6、TNF-α、IL-1β等），因此艾拉莫德可能對MM疾病的治療起著重要作用。艾拉莫德可抑制U266細(xì)胞的增殖，且呈濃度依賴性。 細(xì)胞周期蛋白（包括細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶和有絲分裂激酶）和幾個檢查點通路的協(xié)調(diào)激活可調(diào)控正常細(xì)胞周期過程。這些細(xì)胞周期蛋白和檢查點通路的異?；罨瘯?dǎo)致細(xì)胞周期紊亂，其是癌癥的關(guān)鍵標(biāo)志之一。艾拉莫德處理U266細(xì)胞誘導(dǎo) CDK2蛋白下調(diào)，表明艾拉莫德對U266細(xì)胞周期G1/S轉(zhuǎn)化的抑制作用與其下調(diào)CDK2蛋白表達水平有關(guān)。
采用布洛芬聯(lián)合艾拉莫德來治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA），結(jié)果發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合組患者的臨床指征（腫脹關(guān)節(jié)數(shù)、 壓痛關(guān)節(jié)數(shù)以及晨僵時間）、 實驗室指標(biāo)類風(fēng)濕因子、 紅細(xì)胞沉降率及 C-反應(yīng)蛋白水平均顯著優(yōu)于單用組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（ P<0.05）；并且聯(lián)合組患者臨床緩解率高于單用組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（ P<0.05）。艾拉莫德對急慢性炎癥模型均能起到抗炎和鎮(zhèn)痛作用。
采用布洛芬聯(lián)合艾拉莫德來治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA），結(jié)果發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合組患者的臨床指征（腫脹關(guān)節(jié)數(shù)、 壓痛關(guān)節(jié)數(shù)以及晨僵時間）、 實驗室指標(biāo)類風(fēng)濕因子、 紅細(xì)胞沉降率及 C-反應(yīng)蛋白水平均顯著優(yōu)于單用組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（ P<0.05）；并且聯(lián)合組患者臨床緩解率高于單用組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（ P<0.05）。艾拉莫德對急慢性炎癥模型均能起到抗炎和鎮(zhèn)痛作用。
滕佳臨等對活動期 RA 患者予以艾拉莫德治療發(fā)現(xiàn)，隨時間推移,患者臨床癥狀及關(guān)節(jié)功能顯著改善, 評估指標(biāo)均有明顯下降。對RA患者給予布洛芬治療雖然能夠有效地控制病情的發(fā)展，達到較好的鎮(zhèn)痛消炎作用，但布洛芬的用藥方式嚴(yán)格，很容易引起一些并發(fā)癥，可能造成腎功損害的副作用, 而艾拉莫德能抑制炎性因子的產(chǎn)生，緩解了布洛芬的潛在危害，提高了臨床緩解率。由此可見，艾拉莫德是安全有效的治療 RA 的藥物，其與布洛芬聯(lián)合使用有較好的療效，實用性強，安全性高，綜合運用起到抗炎、 鎮(zhèn)痛的效果。
綜上所述，布洛芬聯(lián)合艾拉莫德治療 RA，能顯著減輕關(guān)節(jié)疼痛等癥狀，減輕或完全緩解關(guān)節(jié)炎癥，臨床效果顯著。
【制備方法】[1]
以4-氯-硝基苯甲醚與酚氧基負(fù)離子發(fā)生親核取代反應(yīng)，后經(jīng)過鐵粉還原、 甲磺?；?、?；?、蓋特曼-科赫反應(yīng)、甲 氧基水解、環(huán)化7步反應(yīng)制得。此路線原料易得，而且反應(yīng)條件較溫和，成本較低，易于實現(xiàn)規(guī)模化生產(chǎn)。
【參考資料】
[1] 汪燕翔, 高紅, 曹鳳華,等. 艾拉莫德的合成研究[J]. 中國新藥雜志, 2006, 15(23):2042-2044.
[2]高秋英,鄭研,侯麗敏,張維華.艾拉莫德通過活化AMPK對骨髓瘤細(xì)胞株U266增殖的影響[J/OL].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué),2018 (21):3345-3348
[3]艾拉莫德片說明書
[4]茍自明,張斌,杜永波,吳彥超,董飛.布洛芬聯(lián)合艾拉莫德治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的效果[J].臨床醫(yī)學(xué)研究與實踐,2018,3 (26):43-44.