背景及概述

抗腫瘤藥物的研發(fā)是制藥領(lǐng)域的研究熱點之一。多種抗腫瘤藥物的合成涉及硝化反應(yīng)。采用傳統(tǒng)的在間歇反應(yīng)釜中進行硝化反應(yīng)極易造成因溫度失控而導(dǎo)致爆炸事故的發(fā)生。微通道反應(yīng)器技術(shù)就是近年發(fā)展起來的一項用于化學(xué)合成，特別是用于制備醫(yī)藥中間體、醫(yī)藥產(chǎn)品等的具有一定危險性的新技術(shù)。微通道反應(yīng)器技術(shù)特別適合于硝化反應(yīng)。鹽酸埃克替尼（IcotinibHydrochloride）化學(xué)名為4-〔（3-乙炔基苯基）氨基〕-喹唑啉并〔6.7-6〕-12-冠-4鹽酸鹽，商品名為凱美納。它是我國知名藥企貝達藥業(yè)股份有限公司自主研發(fā)、具有自主知識產(chǎn)權(quán)、全新分子實體的EGFR酪氨酸激酶抑制劑的抗腫瘤藥物。鹽酸埃克替尼在化學(xué)結(jié)構(gòu)、分子作用機理、療效等方面與吉非替尼和厄洛替尼類似，但其具有更好的安全性，是治療非小細(xì)胞癌有效低毒的靶向藥，于2011年8月在國內(nèi)上市。

制備

鹽酸?？颂婺岬暮铣陕肪€如圖1所示。在其合成中4-喹唑啉并〔6.7-6〕-12-冠-4（1）（其他化學(xué)名稱簡化如圖1所示）是鹽酸?？颂婺岷铣傻年P(guān)鍵中間體，它的好壞直接影響產(chǎn)品質(zhì)量。以4-喹唑啉酮并〔6.7-6〕-12-冠-4（2）與氯化劑三氯氧磷反應(yīng)，投料摩爾比為1:17.32，反應(yīng)得鹽酸埃克替尼。雖然通過該合成路線收率達到了77%，但在合成中使了用大量的三氯氧磷，而三氯氧磷為劇毒品，操作很不安全，也使后處理極為復(fù)雜。為此，本文針對氯化劑使用、催化劑選擇進行探討，選擇適當(dāng)?shù)呐浔?，通過工藝研究，氯化劑的使用量大幅減少，提高鹽酸?？颂婺岬氖章蔬_86%，既節(jié)約了成本，也使生產(chǎn)過程更加安全環(huán)保。以二縮三乙二醇為起始原料，經(jīng)過保護后，與苯甲酸乙醋構(gòu)建十二冠醚結(jié)構(gòu)，后又經(jīng)硝化、還原、環(huán)合、氯化、取代得到?？颂婺?，該制備方法需要使用高毒試劑氯化劑，三氯氧磷等[1]。這類毒性很強的氯化劑，尤其是含磷的氯化劑在后期反應(yīng)中還很難完全去除，或者去除成本很高。對以二縮三乙二醇為起始原料，保護羥基后，二羥基苯乙睛進行十二冠醚的構(gòu)建，然后進行硝化，鐵粉還原，和二甲基甲酞胺二甲基縮醛，間氨基苯乙炔反應(yīng)得?？颂婺幔龠M行鹽酸成鹽可得產(chǎn)物，和條工藝相比，縮短了生產(chǎn)步驟，避免使用三氯氧嶙等劇毒試劑，在構(gòu)建十二冠醚后，進行硝化，之后還原反應(yīng)避免使用鐵粉等金屬還原，使用連二亞硫酸鈉進行還原，更環(huán)保，還更改了一些溶劑和操作使收率有一定程度的提高。但總體路線變化不大。

圖1 鹽酸?？颂婺岬暮铣陕肪€如圖

實驗部分

確保密封性良好前提下，控制反應(yīng)器溫度。使兩者都到達設(shè)定值后，利用質(zhì)量流量計，將ＢＰＩ０２與硝酸按照一定比例通入到微通道反應(yīng)器中，分別通過Ａ／Ｂ兩泵控制ＢＰＩ０２與硝酸流量，對反應(yīng)后的混合液體進行取樣，高效液相色譜分析。將200g（0.677mol）2，適量的氯化劑、5900g氯仿、74gN、N—二甲基甲酸胺（DMF）依次投入10L反應(yīng)瓶中，攪拌、加熱、回流，待反應(yīng)溶液澄清后，取液體，利用高效液相色譜（HPLC）檢測。反應(yīng)液中2完全反應(yīng)后，將殘余物冷卻、減壓蒸干、加1050g氯仿溶解，倒入1200g-15℃氯化鈉溶液中，攪拌20min。分液，水相用1050g×2氯仿萃取，合并有機相、用13%氫氧化鈉調(diào)pH至8~9，控制溫度在30℃以下，分液，有機相用1200g飽和氯化鈉溶液洗滌，300g無水硫酸鈉干燥、過濾，濾液減壓蒸干，殘余物加2000g丙酮，過濾，烘干，得182.9g白色結(jié)晶性粉末。

結(jié)果與討論

催化劑的選擇

以氯仿為溶劑，三氯氧磷為氯化劑，選用不同的催化劑，研究其對反應(yīng)的收率影響，四種催化劑中，DMAC在較長的反應(yīng)時間內(nèi)，產(chǎn)品收率最低，不可作為該反應(yīng)的催化劑。其他三種反應(yīng)時間大致相當(dāng)，產(chǎn)物的質(zhì)量和收率以DMF為，故選擇DMF為本反應(yīng)的催化劑。

氯化劑的選擇

以氯仿為溶劑，DMF為催化劑，2與氯化劑的摩爾比為1:5，分別選擇三氯氧磷、氯化亞砜、乙酰氯為氯化劑，研究不同的氯化劑對反應(yīng)的影響，氯化劑不同，達到相同產(chǎn)率，其反應(yīng)時間有所變化。三氯氧磷所需時間最短為3.1h，乙酰氯為4.0h，而1的質(zhì)量和收率上下浮動不大，三種氯化劑均是1合成時的合適原料。

氯化劑的用量

以氯仿為溶劑，DMF、三氯氧磷為氯化劑，調(diào)整2與三氯氧磷的物質(zhì)的量比，研究其對反應(yīng)的影響，當(dāng)2與氯化劑的物質(zhì)的量比低于1:4時，產(chǎn)品質(zhì)量顯著下降，達不到要求；當(dāng)物質(zhì)的量比高于1:4時，反應(yīng)時間有所縮短，但不會顯著提高產(chǎn)品質(zhì)量和收率，所以選定物質(zhì)的量比1:4為用量。

結(jié)論

本文對鹽酸?？颂婺彡P(guān)鍵中間體4-氯-喹唑啉并〔6.7-6〕-12-冠-4的合成工藝進行了優(yōu)化。首先對催化劑進行篩選，選擇了DMF作為反應(yīng)催化劑；然后對氯化劑及用量進行研究，通過調(diào)整氯化劑的用量和工藝改進，使產(chǎn)品的收率達到86%，為降低鹽酸埃克替尼原料藥生產(chǎn)成本，增加生產(chǎn)效益，提供了切實可行的方法。

參考文獻

[1] 王印祥，丁列明，譚芬來，等 . ?？颂婺猁}酸鹽晶型、藥物組合物和用途： CN ， 103254204A[P]. 2013-08-21.