背景及概述

近年來，氟喹諾酮藥物在臨床上的用量已經(jīng)超過了青霉素。它價格低，吸收好，可口服和注射，并能迅速分布到各組織中。莫西沙星作為一種新型的氟喹諾酮藥物，受到科學(xué)家們的廣泛關(guān)注。吡咯并吡啶環(huán)化合物是一種重要的醫(yī)藥中間體，主要用于合成新型的氟喹諾酮藥物莫西沙星( Moxifloxacin) 。目前市場需求大，價格比較昂貴。各國科學(xué)家對它的合成進(jìn)行了大量研究。6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶中文別名：6,7-二氫-5H-吡咯基[3,4,6]吡啶，英文名稱：6,7-Dihydro-5H-pyrrolo[3,4-b]pyridine，CAS號：147739-88-6，分子式：C7H8N2，分子量：120.152，密度：1.114g/cm3，沸點(diǎn)：215.8ºC at 760mmHg。

制備

有專利報道了構(gòu)架這種雙環(huán)母體結(jié)構(gòu)的方法，以2, 3-二羧酸吡啶為原料，經(jīng)酯化、還原、氯化，然后用氫化鈉和對甲苯磺酰胺進(jìn)行環(huán)合。該構(gòu)架吡咯并吡啶的途徑中使用了四氫鋁鋰和氫化鈉，這兩種物質(zhì)使用條件苛刻，處理比較復(fù)雜，具有一定的危險性，給工業(yè)生產(chǎn)帶來很大的不便，而且四氫鋁鋰價格昂貴，大大增加了生產(chǎn)成本。

此外，報道了以 N-二甲氨基丙烯基亞胺和 N-苯甲基順丁基烯亞胺為起始原料，經(jīng)烯烴環(huán)加成反應(yīng) (即 Diels-Alder反應(yīng)，類似于一個協(xié)同過程的環(huán)加成反應(yīng) )之后再脫去一個二乙胺分子，用 Ru/C和 Pd/C作催化劑，分兩次加氫還原，生成哌啶環(huán)，用四氫鋁鋰對羰基還原得到雙環(huán)母體。這種構(gòu)架雙環(huán)的方法中，原料不易得到，又使用了價格昂貴的 Ru/C催化劑和四氫鋁鋰，使反應(yīng)條件苛刻，成本昂貴，所以這種方法工業(yè)上應(yīng)用很少。劉明亮等人報道以吡啶 -2, 3-二羧酸為原料，經(jīng)脫水、氨解、環(huán)合、兩次還原，得到 6-芐基 -八氫-吡咯并 [ 3,4-b]吡啶，該路線雖然對上述方法進(jìn)行了適當(dāng)改進(jìn)，但與前面兩種途徑一樣，存在反應(yīng)條件苛刻，成本昂貴等缺點(diǎn)。目前的合成方法由于原料不易購得、反應(yīng)條件苛刻、反應(yīng)處理難等缺點(diǎn)，極大地阻礙了工業(yè)規(guī)模生產(chǎn)，限制了莫西沙星的應(yīng)用。

本文在參考文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上，研究了一種工業(yè)上可行且反應(yīng)條件十分溫和的雙環(huán)架構(gòu)方法，本文所述的成環(huán)方法還未見有文獻(xiàn)報道。以 2, 3-二羧酸吡啶為原料，先酯化生成吡啶二羧酸二甲酯，然后采用硼氫化鈉和無水氯化鈣組成的混合試劑還原相應(yīng)的甲酯，反應(yīng)產(chǎn)物可不經(jīng)提純直接進(jìn)行下一步的氯代反應(yīng)，氯代產(chǎn)物以乙腈為溶劑，以無水碳酸鉀為堿，在室溫下反應(yīng)即可得到環(huán)化產(chǎn)物6,7-二氫-吡咯并 [ 3, 4-b]吡啶。本方法設(shè)計新穎、反應(yīng)條件溫和、反應(yīng)處理簡單，特別適合工業(yè)化，豐富了吡咯并吡啶環(huán)類化合物的合成方法[1]。6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶制備路線圖如下圖：

圖1 6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶制備路線圖

吡啶二羧酸二甲酯的合成

在1000mL三口圓底燒瓶中，加入2,3-吡啶二甲酸和甲醇。在冰水浴冷卻下，慢慢滴加二氯亞砜，加畢，繼續(xù)攪拌 10分鐘。然后將冷卻裝置改為加熱裝置，并加熱回流直至反應(yīng)完畢(用薄層色譜跟蹤反應(yīng)進(jìn)度) 。將反應(yīng)混合物中的溶劑旋轉(zhuǎn)蒸除。殘留物加入適量二氯甲烷溶液，攪拌下用20%氫氧化鈉的水溶液將反應(yīng)混合物的 pH調(diào)為 8-9。分液，水相用二氯甲烷萃取 2 ～ 3次。合并有機(jī)相，有機(jī)相用無水硫酸鎂干燥，過濾，濾液旋干，得淡黃色固體。

2, 3-二羥甲基吡啶

在 100 mL三口圓底燒瓶中加入 2, 3-吡啶二甲酸甲酯 4.45 g和 40 mL無水乙醇，冰水冷卻下加入1.8 g硼氫化鈉，加畢，攪拌 20 min。維持冷卻不變，慢慢滴加 2.77 g無水氯化鈣的 20 mL無水乙醇溶液，加畢，將反應(yīng)混合物緩慢升至室溫。待反應(yīng)完畢后(用薄層色譜跟蹤反應(yīng)進(jìn)度)，用 15 mL水和 15 mL乙醇的混合液將反應(yīng)淬滅。接著將反應(yīng)混合物蒸干，得淡黃色固體，常溫減壓干燥過夜。將干燥好的固體研碎，轉(zhuǎn)移到另一三口瓶中，加入 120 mL無水乙醇，激烈攪拌下加熱回流1.5 h，停止攪拌，冷卻至室溫。

準(zhǔn)備一個氯化氫氣體發(fā)生器，攪拌下往上述冷卻好的反應(yīng)液中通入氯化氫氣體，直到反應(yīng)混合物被氯化氫氣體所飽和(用薄層色譜跟蹤反應(yīng)進(jìn)度)，得到混濁反應(yīng)混合物，過濾，濾餅用少量無水乙醇洗滌后，常溫減壓下干燥過夜，即得粗品 2, 3-二羥甲基吡啶的鹽酸鹽 5.0 g。此鹽不用進(jìn)一步處理可直接進(jìn)行下一步實驗。

2, 3-二氯甲基吡啶

在隔絕濕氣的條件下，冰浴冷卻，將 12 g氯化亞砜加入到 5.0 g2, 3-二羥甲基吡啶的鹽酸鹽粗品中，常溫攪拌直到反應(yīng)完畢(用薄層色譜跟蹤反應(yīng)進(jìn)度)。然后加入 15 mL甲基叔丁基醚，將反應(yīng)混合物用冰水冷卻，過濾，濾餅用甲基叔丁基醚洗滌，在常溫下減壓干燥，得白色粉末狀固體3.9 g，兩步總產(chǎn)率為 80%。

6,7-二氫-吡咯并[ 3, 4-b]吡啶

常溫下，往 2, 3-二氯甲基吡啶的乙腈溶液中加入無水碳酸鉀和碘化鉀，攪拌至反應(yīng)完畢 (約需 5h)。過濾反應(yīng)混合物，濾餅用二氯甲烷洗滌，濾液濃縮，得6,7-二氫-吡咯并[ 3, 4-b]吡啶粗品，經(jīng)蒸餾得產(chǎn)物。

結(jié)論

以 2, 3-二羧酸吡啶為原料，經(jīng)甲酯化、還原、氯代和環(huán)合等四步反應(yīng)，首次用氯代產(chǎn)物在弱堿碳酸鉀的作用下，常溫環(huán)合反應(yīng) 5 h，以 78%的產(chǎn)率得到6,7-二氫-吡咯并[ 3, 4-b]吡啶。

參考文獻(xiàn)

[1]Sperry, Jeffrey B.; Farr, Roger M.; Levent, Mahmut; Ghosh, Mousumi; Hoagland, Steven M.; Varsolona, Richard J.; Sutherland, Karen Organic Process Research and Development, 2012 , vol. 16, # 11 p. 1854 - 1860.