概述【1】【4】

頭孢呋辛鈉，英文名為Cefuroximesodium，化學(xué)名稱為(6R,7R)-7-[2-呋喃基(甲氧亞氨基)乙酰氨基]3-氨基甲酰氧甲基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸鈉鹽，為半合成的第2代廣譜頭孢菌素類抗生素，抗菌譜廣，對多種革蘭氏陽性和革蘭氏陰性細(xì)菌有效，同時對β－內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定。具有殺菌活性強(qiáng)、抗菌譜廣、藥物代謝良好、臨床療效顯著、毒性低等優(yōu)點(diǎn)。在醫(yī)學(xué)上被廣泛應(yīng)用于呼吸道感染、皮膚軟組織感染、耳鼻喉感染、泌尿系統(tǒng)感染、婦產(chǎn)科感染等的治療，也用于手術(shù)前后的預(yù)防感染等領(lǐng)域。

理化性質(zhì)【1】

常溫常壓下，頭孢呋辛鈉呈白色、類白色或略帶微黃的粉末狀或者結(jié)晶狀，無臭，味苦，可潮解，易溶于水，微溶于甲醇，在乙醇、丙酮、氯仿等有機(jī)溶劑中不溶。頭孢呋辛鈉是β-內(nèi)酰胺類抗生素，屬頭孢菌素類，晶體在空氣中易降解，可與鹽酸等酸反應(yīng)生成頭孢呋辛酸（Cefuroximeacid），而頭孢呋辛酸可與碳酸鈉、碳酸氫鈉、乳酸鈉等堿反應(yīng)制備頭孢呋辛鈉。

抗菌機(jī)理與藥物特性【1】

頭孢呋辛鈉可與細(xì)菌合成細(xì)胞壁所需的青霉素結(jié)合蛋白酶（PenicillinBindingProtein,PBP）結(jié)合，當(dāng)藥物與該酶結(jié)合后，PBP酶便失去活性，從而使細(xì)菌細(xì)胞壁合成受阻，導(dǎo)致細(xì)菌細(xì)胞壁缺損、水分內(nèi)滲、細(xì)胞腫脹等，進(jìn)而達(dá)到滅菌的作用。由于人體的真核細(xì)胞沒有細(xì)胞壁，因而不會受藥物影響。

頭孢呋辛鈉是第二代頭孢菌素，兼具代和第三代頭孢菌素的優(yōu)點(diǎn)，在臨床上一般作粉針劑注射使用。大多數(shù)頭孢菌素類抗生素由于β-內(nèi)酰胺酶的水解而使活性降低，導(dǎo)致對革蘭氏陰性菌的抗菌性減弱，而且在血液中容易與血清蛋白結(jié)合，使得藥物濃度降低，治療效果變得不明顯。而頭孢呋辛鈉的7位側(cè)鏈的空間位阻較大，可阻礙親電試劑和親核試劑的進(jìn)攻，胺解更困難，增加了在人體內(nèi)的穩(wěn)定性和流動性，因此不僅對革蘭氏陽性球菌有很強(qiáng)的抗菌活性，而且對革蘭氏陰性球菌以及部分厭氧菌也有很好的抗菌活性，另外，頭孢呋辛鈉對一些耐甲氧西林的菌株引起的感染也有很好的治療效果。頭孢呋辛鈉在體內(nèi)不會被肝臟代謝，以原形經(jīng)腎臟排出體外，對人體的副作用非常小，過敏反應(yīng)也極少見，對大多數(shù)人群都適用（如小孩、孕婦），在醫(yī)學(xué)上被廣泛應(yīng)用于呼吸道感染、皮膚軟組織感染、耳鼻喉感染、泌尿系統(tǒng)感染、婦產(chǎn)科感染等的治療，也用于手術(shù)前后的預(yù)防感染等領(lǐng)域。綜上所述，頭孢呋辛鈉具有殺菌活性強(qiáng)、抗菌譜廣、藥物代謝良好、臨床療效顯著、毒性低等優(yōu)點(diǎn)。

藥代動力學(xué)【2】

1.吸收和分布

頭孢呋辛鈉在胃腸道吸收不佳，故臨床常采用肌肉注射、靜脈注射或靜脈滴注的方式給藥。該藥經(jīng)吸收后在體內(nèi)分布良好，于體液、組織中（如子宮組織、前列腺組織、肺組織等）和骨中達(dá)到或接近治療水平，還能通過血-腦屏障進(jìn)入炎性腦脊液，亦能分布至腮腺液、房水和乳汁。

2.代謝、排泄和蛋白結(jié)合

頭孢呋辛鈉不經(jīng)過代謝，主要以原型通過腎小球?yàn)V過和腎小管排泄，至少有95％的原型藥在尿液中檢出。給藥后約45％從腎小管排泄，約89％的藥物在8h內(nèi)經(jīng)腎臟排泄，從而導(dǎo)致尿藥濃度較高。腎功能衰竭、心力衰竭、肝病和營養(yǎng)不良均會導(dǎo)致血漿蛋白結(jié)合率的改變，頭孢呋辛鈉在健康人體內(nèi)的血清蛋白結(jié)合率約33％，而在動物體內(nèi)的血清蛋白結(jié)合率則偏低，僅為17.0％（13.3％～21.6％）。

3.體內(nèi)分析方法

頭孢呋辛鈉的體內(nèi)藥物分析方法常用的有高效液相色譜-紫外檢測法、紫外分光光度法、膠束電動毛細(xì)管色譜法、高效液相色譜-質(zhì)譜法、膠束液相色譜法和微生物法等。對于血漿、血清、尿液、乳汁、腦脊液、腦組織等生物樣品的處理，則采用固相萃取技術(shù)、有機(jī)溶劑蛋白沉淀法、柱切換技術(shù)和鉬磷酸氧化法等。

4.不同劑量藥動學(xué)

（1）單劑量藥動學(xué)

健康受試者單劑量肌肉注射頭孢呋辛鈉250、500、750、1000mg后，血藥濃度達(dá)峰時間為0.48～0.75h，平均血藥濃度分別為14.8、25.7、34.6、40.0μg?mL－1，平均t1/2β分別為1.08、1.17、1.37、1.09h，表觀分布容積隨給藥劑量的增加而呈上升趨勢；而靜脈注射頭孢呋辛鈉250、500、1000mg后，3min時平均血藥濃度分別為39.0、66.3、99.2μg?mL－1（肌肉注射給藥的血藥濃度緩慢升高，而靜脈注射給藥不存在吸收過程，可迅速達(dá)到血藥濃度峰值）。靜脈注射相同劑量的頭孢呋辛鈉后的藥-時曲線下面積略小于肌肉注射組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

（2）多劑量藥動學(xué)

有研究對17名患者連續(xù)3次（間隔12h給藥1次）靜脈注射頭孢呋辛鈉1500mg，t1/2β分別為1.8、1.9和1.8h，腎清除率分別為5.9、6.3和6.3L?h－1，表觀分布容積分別為0.19、0.25和0.22L?kg－1，表明頭孢呋辛鈉多劑量連續(xù)給藥并不影響其體內(nèi)的藥動學(xué)過程。

5.群體藥動學(xué)

有研究以血清半胱氨酸蛋白酶抑制劑C（CysC）作為腎功能的指標(biāo)來建立頭孢呋辛鈉的群體模型，得到腎清除率為6.00L?h－1，中央室和周邊室表觀分布容積分別為11.4、5.11L。

6.特殊人群的藥動學(xué)

腎功能減退患者的t1/2β是正?；颊叩慕?0倍，其24h的尿藥累計排泄量僅為正常者的40％，說明腎功減退患者用藥時需酌情減量，因?yàn)轭^孢呋辛鈉的總清除率和腎清除率與肌酐清除率呈線性相關(guān)。血液透析和腹膜透析可以顯著降低患者血清中的頭孢呋辛鈉濃度。

藥物相互作用【2】

頭孢呋辛鈉的腎小管排泄具有飽和性，同時服用丙磺舒后，可抑制其排泄，延長其腎小管排泄時間，顯著延長頭孢呋辛鈉的t1/2β（增加63％），提高血清中抗常見病原微生物的濃度，降低腎清除率。

制備方法【1】

1.以7-氨基頭孢烷酸（7-ACA）為原料，首先經(jīng)氫氧化鈉水解生成3-脫乙酰氧基-7-氨基-頭孢烷酸（7-DACA），然后與(Z)-2-呋喃基-2-甲氧亞胺乙酰氯（SMIF-Cl）進(jìn)行反應(yīng)生成7-FHCA，之后再與氯磺酸異氰酸酯等進(jìn)行氨甲?；磻?yīng)生成頭孢呋辛酸，最后以頭孢呋辛酸為原料經(jīng)成鹽反應(yīng)與結(jié)晶過程制備頭孢呋辛鈉；

2.以7-ACA為原料，首先與SMIF-Cl進(jìn)行縮合反應(yīng)生成7-FCA，然后再水解生成7-FHCA，之后與酯類反應(yīng)生成頭孢呋辛酸，最后以頭孢呋辛酸為原料經(jīng)成鹽反應(yīng)與結(jié)晶過程制備頭孢呋辛鈉；

3.以頭孢菌素C為原料，首先經(jīng)酶解脫乙酰基后與氯磺酸異氰酸酯反應(yīng)，然后再次酶解，脫7位酰胺鍵生成7-氨基-3-氨甲酰氧甲基-3-頭孢烷酸，之后與SMIF-Cl縮合生成頭孢呋辛酸，最后再以頭孢呋辛酸為原料經(jīng)成鹽反應(yīng)與結(jié)晶過程制備頭孢呋辛鈉；

4.以第2種路線為基礎(chǔ)，首先7-ACA與SMIF-Ts進(jìn)行?；磻?yīng)，然后水解，之后與三氯乙酰異氰酸酯進(jìn)行氨甲?；磻?yīng)生成頭孢呋辛酸，最后再以頭孢呋辛酸為原料經(jīng)成鹽反應(yīng)與結(jié)晶過程制備頭孢呋辛鈉。

以上工藝路線均由合成和結(jié)晶兩部分組成，由頭孢呋辛酸經(jīng)成鹽反應(yīng)及結(jié)晶過程制備頭孢呋辛鈉晶體產(chǎn)品的生產(chǎn)路線如圖1所示。

圖1為頭孢呋辛鈉反應(yīng)及結(jié)晶過程框架圖

應(yīng)用【1】

在醫(yī)學(xué)上被廣泛應(yīng)用于呼吸道感染、皮膚軟組織感染、耳鼻喉感染、泌尿系統(tǒng)感染、婦產(chǎn)科感染等的治療，也用于手術(shù)前后的預(yù)防感染等領(lǐng)域。

不良反應(yīng)【3】

頭孢呋辛鈉在臨床應(yīng)用時可出現(xiàn)過敏性休克、過敏性紫癜腎炎、藥疹、藥物性發(fā)熱、急性溶血性貧血、急性腎炎和誘發(fā)銀屑病復(fù)發(fā)等不良反應(yīng)。

主要參考資料

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[2]高碩,楊錯,王紅.頭孢呋辛鈉藥動學(xué)的研究進(jìn)展[J].中國藥房,2012,23(01):85-86.

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[4]曹衛(wèi)凱.頭孢呋辛鈉的合成研究[J].精細(xì)石油化工進(jìn)展,2016,17(04):55-58