背景及概述^[1]

4-氧代環(huán)己烷甲腈屬于脂環(huán)族一元腈。腈類化合物是一類含氰基(-CN)的有機化合物，是重要的有機合成中間體。由于氰基具有較高的反應活性，通過加氫反應，可制得相應的胺類化合物，是制造醫(yī)藥、農(nóng)藥、染料、香料、表面活性劑等的重要原料，廣泛應用于國民經(jīng)濟的各個領域。其中，脂環(huán)族一元腈是非常重要的化工中間體，它及其衍生物具有非常廣泛的用途，并且其衍生物之一的脂環(huán)一元胺由于具有特殊的性質(zhì)，在染料、醫(yī)藥、固化劑等方面有著廣泛應用。

制備^[2]

步驟1：在0℃下，往化合物1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-甲腈(10g，64mmol)和TosMIC(17.6g，90.27mmol)的DME(10mL)中加入t-BuOK(18.5g，165.2mmol)。反應混合物在0℃下攪拌2小時。反應完成后用飽和NH4Cl溶液淬滅。用乙酸乙酯萃取。合并的萃取液用鹽水洗，Na2SO4干燥并濃縮至干。最后用柱層析色譜法(PE∶EtOAc＝1∶1)得2(6.7g，產(chǎn)率50％)，為無色油狀物。

步驟2：將化合物2(3g，18mmol)于濃鹽酸/H2O(v/v＝1∶1，20mL)的混合物溶液在室溫下攪拌2小時。用NaOH調(diào)至pH＝8，用乙酸乙酯萃取。合并的萃取液用鹽水洗，Na2SO4干燥并濃縮至干。最后用柱層析色譜法(PE∶EtOAc＝1∶1)得化合物4-氧代環(huán)己烷甲腈(1.5g，產(chǎn)率68％)，為無色油狀物。

應用^[2]

4-氧代環(huán)己烷甲腈可用于制備化合物4-(3-(4-((2S，6R)-2，6-二甲基嗎啡啉)苯基)-4-甲氧基喹啉-8-基)環(huán)己烷甲腈。該化合物是一種SMO抑制劑。最新臨床試驗數(shù)據(jù)顯示hedgehog抑制劑GDC-0449能有效地治療基底細胞癌和髓母細胞癌(LorussoPM.et al.Clin Cancer Res.2011；17(8)：2502-11)，并于2012年1月得到FDA認證，或由相同機制引起的其他癌癥，例如基底細胞痣綜合征(BCNS)(Goldberg LH.et al.Arch Dermat ol.2011 Mar 21.)。生物化學研究表明GDC-0449的抑制點是在SMO上，抑制了SMO的活力就抑制了整個hedgehog通路的活力，從而達到抗癌的目的。除了基底細胞癌和髓母細胞癌兩種癌癥，還有許多其他癌癥也和hedgehog信息傳導通路的超高活力有關系，包括胰腺癌、腸胃癌、直腸癌、卵巢癌及前列腺癌，還有部分血癌等(De Smaele E.et al.Curr Opin Investig Drugs.2010；11(6)：707-18)。因此研發(fā)hedgehog抑制劑作為新型抗癌藥物的前景非常廣泛。

參考文獻

[1] [中國發(fā)明,中國發(fā)明授權(quán)] CN201410522441.8 腈及其相應胺的制造方法

[2] [中國發(fā)明,中國發(fā)明授權(quán)] CN201580015666.7 作為SMO抑制劑的喹啉衍生物