技術(shù)背景

鹽酸賽洛唑琳(Xylometazoline Hydrochloride, I),化學(xué)名為:2_(4_ 叔丁基-2,6- 二甲基芐基)-2-咪唑啉鹽酸鹽。

鹽酸賽洛唑啉具有直接激動鼻黏膜血管a 1-腎上腺素能受體而引起血管收縮的作用，從而減少血流量，減輕炎癥所致的充血和水腫，臨床上用以減輕急、慢性鼻炎、鼻竇炎、過敏性鼻炎、肥厚性鼻炎等疾病引起的鼻塞癥狀，具有起速快、作用持久、副作用小等特點。

現(xiàn)有技術(shù)中，曾報道的鹽酸賽洛唑啉合成路線有:

中國專利CN101928247的合成路線是:1，3_ 二甲基_5_叔丁基苯為起始原料，在催化劑存在下，與氯甲基化試劑反應(yīng)得2，6—二甲基一4一叔丁基一I一氯甲基苯；用氰化鈉進行氰化反應(yīng)得2，6—二甲基一4一叔丁基一I一苯乙腈然后與乙二胺對甲苯磺酸鹽環(huán)合得對甲苯磺酸賽洛唑啉(11);將賽洛唑啉用堿游離后與氯化氫成鹽得鹽酸賽洛唑啉。

這條工藝路線不足之處在于:叔丁基間二甲苯市場價格較高；氯甲醚毒性較大，沸點低并且市場價格較高；二硫化碳等高毒性溶劑，并且沸點低，反應(yīng)可操作性差。

另一個合成路線是:以2，6-二甲基-4-叔丁基苯胺鹽酸鹽為起始原料與亞硝酸鈉、硫酸銅、多聚甲醛反應(yīng)生成2，6-二甲基4-叔丁基苯甲醛，還原成醇后，再經(jīng)氯甲基化、氫化、氨基酯化、環(huán)合、成鹽生成鹽酸賽洛唑啉。合成路線如下:

上述合成路線步驟長，后處理復(fù)雜；經(jīng)分析比較，該合成方法中的重氮化反應(yīng)，一般收率不高；而使用氯化亞砜對環(huán)境有很大的污染；難以放大生產(chǎn)，所得的產(chǎn)品雜質(zhì)多，產(chǎn)品純度低?？傊?，該合成方法工藝路線長，后處理繁瑣，成品收率低、生產(chǎn)成本高，難以實現(xiàn)工業(yè)化大生產(chǎn)。

Msashi等人也以間二甲苯為起始原料與氯甲基甲醚在四氯化鈦和二硫化碳存在下進行氯甲基化反應(yīng)。

氯甲基甲醚對眼有強烈的刺激作用，并且有致癌作用，四氯化鈦的腐蝕性強，并且二硫化碳毒性大。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種工藝簡單、原料易得、操作安全、毒副作用低、收率高，適合工業(yè)化生產(chǎn)的鹽酸賽洛唑啉的合成方法。[0016] 本發(fā)明的技術(shù)方案概述如下:

一種鹽酸賽洛唑啉的合成方法，包括如下步驟:

(1)以間二甲苯為原料，在路易斯酸催化下，與叔丁醇反應(yīng)得1，3-二甲基-5-叔丁基苯;

(2)所述1，3-二甲基-5-叔丁基苯在甲醛、鹽酸和催化劑的作用下，生成2，6 二甲基_4_叔丁基節(jié)基氯；

(3)所述2，6- 二甲基-4-叔丁基芐基氯與氰化鈉反應(yīng)得2，6- 二甲基_4_叔丁基-1-苯乙臆；

(4)所述2，6- 二甲基-4-叔丁基-1-苯乙腈與乙二胺對甲苯磺酸鹽混合，加熱進行環(huán)合，得對甲苯磺酸賽洛唑啉，堿析，得賽洛唑啉；

 (5)所述賽洛唑啉與鹽酸成鹽，得鹽酸賽洛唑啉；

步驟(1)中的原料間二甲苯、叔丁醇和路易斯酸的摩爾比為1:1.0?1.2:1?6。

路易斯酸優(yōu)選濃硫酸、無水氯化鋅、三氟化硼或磷酸。

步驟(1)反應(yīng)溫度為-10?10°C。

步驟(1)反應(yīng)溫度為-5?5°C。

步驟(1)反應(yīng)的溶劑為異丙醇、乙醇、四氫呋喃、N，N —二甲基甲酰胺、甲苯、環(huán)己烷、間二甲苯中的一種或多種混合。

步驟(2)中1，3-二甲基-5-叔丁基苯、甲醛、鹽酸和催化劑的摩爾比為1:1.0?1.4:1.0 ?1.4:1 ?1.5。

步驟(2)中所述催化劑為濃硫酸、濃鹽酸、五氯化磷、三氯化磷、氯化氧磷、磷酸、醋酸、酒石酸、檸檬酸中的一種或幾種。

步驟(3)中反應(yīng)的溶劑為甲醇、乙腈、乙醇、異丙醇中的一種或幾種。

步驟(5)中反應(yīng)的溶劑為石油醚、乙醇、甲醇、丙酮、四氫呋喃、N，N—二甲基甲酰胺、乙酸異丙酯、正己烷、環(huán)己烷、二氯甲烷中的一種或多種混合。

本發(fā)明的優(yōu)點:

1)起始原料間二甲苯和叔丁醇廉價易得。反應(yīng)條件容易，收率較高，間二甲苯既是反應(yīng)物又作反應(yīng)溶劑時，可回收套用，不產(chǎn)生廢棄物。

2)氯甲基化操作簡便，轉(zhuǎn)化率高，避免使用有毒害和強腐蝕性試劑，反應(yīng)產(chǎn)物純度聞。

3)氰化反應(yīng)條件溫和，副反應(yīng)少，操作簡單，易于后處理，降低了勞動強度，改善了工作環(huán)境。

4)產(chǎn)物純度高(大于99.5%)，收率高(總收率最高接近50%)，質(zhì)量達到了中國藥典標(biāo)準(zhǔn)。