背景及概述^[1]

地屈孕酮，別名又稱(chēng)去氫孕酮、6-去氫逆孕酮、鹽酸丙環(huán)定、鹽酸哌啶立登；英文名為Dydrogesterone、9β,10α-Pregna-4,6-diene-3,20-dione；CAS號(hào)為152-62-5。它是一種口服孕激素，可使子宮內(nèi)膜進(jìn)入完全的分泌相，從而可防止由雌激素引起的子宮內(nèi)膜增生和癌變風(fēng)險(xiǎn)。地屈孕酮可用于治療女性因內(nèi)源性孕激素水平不足而引起的疾病，例如：體內(nèi)黃體酮激素水平不足所致不孕癥、孕激素缺乏所致先兆性流產(chǎn)或習(xí)慣性流產(chǎn)、痛經(jīng)、子宮內(nèi)膜異位癥、繼發(fā)性閉經(jīng)、月經(jīng)周期不規(guī)則、功能性失調(diào)性子宮出血、經(jīng)前期綜合征等。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，該藥物僅國(guó)內(nèi)市場(chǎng)每年的銷(xiāo)售額超過(guò)10億元人民幣。

制備^[2]

一種可工業(yè)化合成地屈孕酮的生產(chǎn)工藝，包括以下步驟：

S1. 黃體酮與乙二醇、乙酰氯和原甲酸三甲酯在有機(jī)溶劑A中于25~45℃下反應(yīng)1~ 2.5小時(shí)，然后淬滅反應(yīng)，得化合物3；

S2. 化合物3溶解在溶劑B中，再加入溴代丁二酰亞胺或二溴海因，然后加入自由 基引發(fā)劑過(guò)氧化苯甲?；蚺嫉惗‰妫訜嶂?5~75℃，進(jìn)行溴代反應(yīng)，反應(yīng)完成后得化 合物4；

S3. 化合物4加入有機(jī)堿催化，在有溶劑C的條件下，氮?dú)?惰性氣體保護(hù)加熱至回流，或在無(wú)溶劑的條件下，加熱至115~125℃，進(jìn)行脫溴反應(yīng)，反應(yīng)完成后，得化合物5 9α,10β-孕甾-4,6-二烯-3,20-二酮的二乙二縮酮；

S4. 將化合物5溶解于溶劑D中，在氮?dú)?惰性氣體保護(hù)下接受單一波長(zhǎng)的LED光源照射，波長(zhǎng)范圍為265~300納米，進(jìn)行光化學(xué)開(kāi)環(huán)反應(yīng)，得含有開(kāi)環(huán)反應(yīng)中間體的溶液，然后將含有開(kāi)環(huán)反應(yīng)中間體的溶液在氮?dú)?惰性氣體保護(hù)下接受單一波長(zhǎng)的LED光源照射，波長(zhǎng)范圍為305~365納米，進(jìn)行光化學(xué)閉環(huán)反應(yīng)，待開(kāi)環(huán)反應(yīng)中間體轉(zhuǎn)化后，分離得化合物6 9β,10α -去氫黃體酮二乙二縮酮；

S5. 化合物6溶解到溶劑E中，加入無(wú)機(jī)酸進(jìn)行脫保護(hù)反應(yīng)，反應(yīng)完成后得化合物7；

S6. 化合物7溶解到溶劑F中，加入濃鹽酸加熱反應(yīng)，或?qū)⒒衔?溶解于乙酸乙酯/甲醇的飽和HCl的溶液中進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)完成后得目標(biāo)產(chǎn)物地屈孕酮。

聯(lián)合用藥研究[3]

安徽中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院余欣慧等人觀察了補(bǔ)腎安胎沖劑聯(lián)合地屈孕酮治療腎虛型早期先兆流產(chǎn)的臨床療效及其對(duì)基質(zhì)細(xì)胞衍生因子-1α（stromal cell derived factor-1α,SDF-1α）、基質(zhì)金屬蛋白酶-9（matrix metalloproteinase-9,MMP-9）水平的影響。方法選取60例腎虛型早期先兆流產(chǎn)患者,將其隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組,每組30例。治療組予以補(bǔ)腎安胎沖劑聯(lián)合地屈孕酮口服,對(duì)照組予以地屈孕酮口服,療程2周。比較兩組患者治療前后中醫(yī)癥狀積分及綜合療效,ELISA法檢測(cè)血清SDF-1α、MMP-9水平。結(jié)果兩組綜合療效比較,治療組綜合療效明顯優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05）。與治療前比較,兩組中醫(yī)癥狀總積分和陰道流血時(shí)間、出血量積分均明顯降低（P<0.05）,治療組的小腹疼痛或墜脹、腰酸痛、頭暈耳鳴、夜尿頻數(shù)、兩膝酸軟積分均明顯降低（P<0.05）。除出血量積分外,治療組各癥狀積分和總積分降低程度明顯大于對(duì)照組（P<0.05）。治療組血清SDF-1α、MMP-9水平較治療前顯著升高,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;治療組血清SDF-1α、MMP-9水平升高值均顯著大于對(duì)照組（P<0.05）。結(jié)論補(bǔ)腎安胎沖劑聯(lián)合地屈孕酮保胎療效明確,可顯著改善臨床癥狀,提高患者生活質(zhì)量,其作用機(jī)制可能與上調(diào)SDF-1α、MMP-9水平,糾正母胎界面血管生成障礙有關(guān)。

參考文獻(xiàn)

[1] [中國(guó)發(fā)明] CN202110072483.6 一種合成地屈孕酮的方法

[2] [中國(guó)發(fā)明,中國(guó)發(fā)明授權(quán)] CN201911102923.7 一種可工業(yè)化合成地屈孕酮的生產(chǎn)工藝

[3]余欣慧,蔣平.補(bǔ)腎安胎沖劑聯(lián)合地屈孕酮治療腎虛型早期先兆流產(chǎn)30例[J].安徽中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào),2021,40(04):19-23.